一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法技术

本发明专利技术属于化合物合成技术领域，为了解决目前合成褪黑素的方法中需要昂贵的还原剂，成本高、存在安全风险等问题，提供了一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法。以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料，以负载型催化剂Pt/Al2O3，一步水热法合成5

【技术实现步骤摘要】
一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法


[0001]本专利技术属于化合物合成
，具体涉及一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法。

技术介绍

[0002]褪黑素是由哺乳动物脑松果体分泌的一种激素，除了常用于治疗失眠，研究人员还陆续发现褪黑素有抑制肿瘤的功效，主要表现为：(1) 可延缓T细胞的衰老从而提高T细胞对肿瘤细胞的杀伤力；(2) 可抑制对有激素依赖性肿瘤细胞的有丝分裂；(2) 可提高抗肿瘤药物的活性，并降低其副作用。褪黑素结构式如图1所示。
[0003]关于褪黑素的合成方法已有较多报道，多数合成方法以吲哚、5
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甲氧基吲哚、4
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甲氧基苯肼为原料，需要经过多步反应，总产率不高。其中两种由5
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甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的合成路线如图式1、图式2所示。上述反应路线均经过了吲哚三位取代及修饰的反应步骤，且均需使用较昂贵的氢化铝锂作为还原剂，成本较高。路线一使用剧毒氰化钾，存在较大的安全风险；路线二中用到无水乙醚做溶剂，易燃易爆，不易应用于实际生产。
[0004]5‑
甲氧基吲哚是一类医药中间体，经常被用于合成5
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甲氧基色胺、褪黑素等药物分子。但苯胺与乙二醇的反应报道中很少有关于对甲氧基苯胺合成5
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甲氧基吲哚的反应。
[0005]目前5
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甲氧基吲哚的合成报道中多采用以对甲氧基硝基苯为原料的合成方法，另外还有以硝基苯乙烯类似物为原料，采用L
‑r/>B吲哚合成法合成吲哚。在苯胺乙二醇合成吲哚的领域几乎没有发现对于5
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甲氧基吲哚的合成研究。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了解决目前合成褪黑素的方法中需要昂贵的还原剂，成本高、存在安全风险等问题，提供了一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法。
[0007]本专利技术由如下技术方案实现的：一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料，以负载型催化剂Pt/Al2O3，一步水热法合成5
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甲氧基吲哚，然后通过3步水热反应获得褪黑素前体5
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甲氧基色胺。
[0008]具体步骤为：（1）5
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甲氧基吲哚的合成：以有效金属催化剂的含量计，0.15 mmol、3 wt%负载型催化剂Pt/Al2O3作为催化剂，然后依次加入54mmol乙二醇、1 mmol的对甲氧基苯胺，190℃恒温搅拌反应24 h；反应结束后，取出冷却至室温，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂及未反应完的乙二醇，残留液柱层析分离得到5
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甲氧基吲哚；（2）中间体5
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甲氧基
‑3‑
(2
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甲醛基)
ꢀ‑
吲哚的合成：0.68 mmol的5
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甲氧基吲哚溶于200 μL DMF中备用；340 μL DMF用冰水浴冷却至0℃，并充氮气保护，再将100 μL的三氯氧磷POCl3注入其中，充分溶解后，于10 min内加入到5
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甲氧基吲哚的DMF溶液中，在氮气保护下加热至35℃，搅拌反应1 h；反应结束后加冰水淬灭，依次加入NaOH溶液、水，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂，残液柱层析分离，得到中间体3
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醛基
‑5‑
甲氧基吲哚；
（3）中间体5
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甲氧基
‑3‑
(2
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硝基乙烯基) 吲哚的合成：0.6 mmol的3
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醛基
‑5‑
甲氧基吲哚与1.65 mmol乙酸铵溶于2 mL硝基甲烷中；密封并充入氮气保护，加热至80℃搅拌反应2.5 h；反应混合物冷却至室温后加入3 mL水，减压蒸馏回收溶剂，残留液采用柱层析分离。得到中间体4；（4）中间体5
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甲氧基色胺的合成：0.6 mmol中间体4溶于6 mL 四氢呋喃THF中，加入0.36 mmol、10% Pd/C催化剂，抽真空后依次用氮气、氢气分别置换三次，并连接氢气球通入氢气，于25℃搅拌反应7 h；反应液过滤后液相经旋蒸、柱层析分离得到5
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甲氧基色胺。
[0009]步骤（1）和步骤（2）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 = 97:3；步骤（3）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =95:5；步骤（4）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =90:10。
[0010]所述负载型催化剂Pt/Al2O3的制备方法为：先将酸载体性Al2O3置于马弗炉中在500℃焙烧4 h，自然冷却至室温；称取1 g的载体浸渍于30 mL的质量浓度为3%的氯铂酸H2PtCl6·
6H2O水溶液中，常温下搅拌24h，反应液充分混合均匀后过滤，固体滤饼120℃烘干12 h，然后将上述固体研磨后置于马弗炉中于500℃下焙烧4 h，自然冷却后即为Pt负载量为3 wt%的Pt/Al2O3催化剂；催化剂回收重复利用4次后进行活化：固体催化剂用水洗涤、抽滤后于500℃焙烧5 h，冷却后进行循环使用。
[0011]本专利技术对以对甲氧基苯胺为原料一步合成5
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甲氧基吲哚的反应体系进行了研究，筛选了各种常用贵金属化合物与负载型催化剂，大部分金属催化剂催化效果较差，多数甚至没有发生反应。而采用Pt/Al2O3可以使反应获得相对较好的收率，5
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甲氧基吲哚的收率可达到49.6%。
[0012]以乙二醇和对甲氧基苯胺为原料，首先合成5
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甲氧基吲哚，随后经过3步反应得到了5
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甲氧基色胺，反应总收率为14.0%。最后一步合成褪黑素将继续探索。设计了一条新的褪黑素合成路线，实现了应用结构简单且廉价的原料苯胺衍生物和乙二醇合成了褪黑素前体5
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甲氧基色胺。
附图说明
[0013]图1为褪黑素的结构式；图2为以5
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甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的路线一；图3为以5
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甲氧基吲哚为原料合成褪黑素的路线二；图4为对甲氧基苯胺的气相色谱标准曲线；图5为5
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甲氧基吲哚的气相色谱标准曲线；图6为对甲氧基苯胺与乙二醇合成5
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甲氧基吲哚的反应方程式；图7为设计以5
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甲氧基吲哚为原料合成褪黑素路线；图8为以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料合成褪黑素的反应方程式；图中：1为对甲氧基苯胺；2为5
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甲氧基吲哚；3为5
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甲氧基
‑3‑
(2
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甲醛基)
ꢀ‑
吲哚；4为中间体5
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甲氧基
‑3‑
(2
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硝基乙烯基) 吲哚；5为中间体5
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甲氧基色胺；图9为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料，以负载型催化剂Pt/Al2O3，一步水热法合成5
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甲氧基吲哚，然后通过3步水热反应获得褪黑素前体5
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甲氧基色胺。2.根据权利要求1所述的一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：具体步骤为：（1）5
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甲氧基吲哚的合成：以有效金属催化剂的含量计，0.15 mmol、3 wt%负载型催化剂Pt/Al2O3作为催化剂，然后依次加入54mmol乙二醇、1 mmol的对甲氧基苯胺，190℃恒温搅拌反应24 h；反应结束后，取出冷却至室温，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂及未反应完的乙二醇，残留液柱层析分离得到5
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甲氧基吲哚；（2）中间体5
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甲氧基
‑3‑
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甲醛基)
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吲哚的合成：0.68 mmol的5
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甲氧基吲哚溶于200 μL DMF中备用；340 μL DMF用冰水浴冷却至0℃，并充氮气保护，再将100 μL的三氯氧磷POCl3注入其中，充分溶解后，于10 min内加入到5
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甲氧基吲哚的DMF溶液中，在氮气保护下加热至35℃，搅拌反应1 h；反应结束后加冰水淬灭，依次加入NaOH溶液、水，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂，残液柱层析分离，得到中间体3
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醛基
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甲氧基吲哚；（3）中间体5
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甲氧基
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硝基乙烯基) 吲哚的合成：0.6 m...

【专利技术属性】
技术研发人员：常宏宏，张娟，延秀银，李学金，刘强，高文超，
申请(专利权)人：太原理工大学，
类型：发明
国别省市：