一种合成茚并[2,1-b]吲哚-6(5H)-酮衍生物的方法技术

本发明专利技术涉及一种合成茚并[2,1

【技术实现步骤摘要】
一种合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法


[0001]本专利技术属于杂环化合物
，具体涉及一种合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法。

技术介绍

[0002]吲哚稠合的杂环骨架广泛存在于天然产物和药物成分当中，例如米哚妥林、艾尔巴韦和希爱力等药物分子中都含有吲哚结构单元，包括含有多环环戊[b]吲哚的月橘烯碱(Terrahedron Vol.1992,48.759.)和费歇尔吲哚型的生物碱(J.Am.Chem.Soc.2005,127,15394)。另外，含吲哚结构单元的分子还常见于人工合成的活性化合物和功能分子中，其中，由甲氧基取代的吲哚
‑
茚酮类的衍生物被报道出具有抗氧化、抗肿瘤的活性(J.Med.Chem.2000,43,176；Journal of Pharmaceutical Sciences.1968,57,1720)。随后在2013年，吴继山等人报道出这类吲哚
‑
茚酮也可以很容易地合成具有高效率红外吸收的潜在染料分子(Chem.Commun.2013,49,1217.)。
[0003]鉴于吲哚
‑
茚酮的重要应用价值，发展有效的方法来构建这类多环结构体受到了合成化学界的广泛关注。但吲哚
‑
茚酮类有机生物碱的合成方法却罕见于文献当中，近年来仅报道了几例合成该分子骨架的方法，例如：1997年，Martarello等人(Heterocyclic Commun.1997,3,51.)提供了一种三步合成法，通过易得的α
‑
羟亚甲基衍生物与重氮盐反应得到芳基腙化合物，接着在Fischer标准反应的条件下合成含吲哚稠合茚酮的分子骨架，但该反应步骤较为繁琐，限制了其合成方法的推广。2002年，Larock等人(J.Org.Chem.2002,67,5616)提供了一种通过钯催化邻卤代芳基化合物的环羰基化反应来合成该类稠环化合物，其潜在的过渡金属残留和较差的官能团兼容性限制了该方法的应用。2013年，吴继山等人(Chem.Commun.2013,49,1217)通过由
‑
Ts基团保护的3
‑
碘的吲哚前体经强碱处理后，接着与2
‑
碘苯甲酰氯发生傅克酰基化反应，然后在当量铜的作用下发生乌尔曼反应，再去保护基团后得到吲哚
‑
茚酮的四环分子骨架，但该反应使用了高剂量的铜且反应过程繁琐，底物也需预先官能团化。
[0004]综上所述，现有合成方法具有反应步骤复杂、条件苛刻、反应选择性差、底物范围狭窄等缺点。作为具有较好生理活性的类生物碱，在合成的过程中往往涉及过渡金属催化的相关单元反应，而药物制备工艺中过渡金属的使用所带来的微量残留会对人体造成潜在的伤害，因此后续需要耗费大量的工作来进行化合物的超净提纯。本申请提供了一种无过渡金属条件下一步合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮化合物的方法，弥补了已报道的相关反应的缺陷。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种无过渡金属条件下一锅法合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的新方法。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案是：
[0007]提供一种合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法，具体步骤如下：将1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物(a)与2
‑
吲哚酮类化合物(b)溶于溶剂中，加入碱，在惰性气氛下加热反应，再后处理得到茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物，反应式如式Ⅰ所示：
[0008][0009]其中R1为苯环上一个或多个任意位置取代的
‑
H，
‑
OMe，
‑
F，
‑
Cl，R2为苯环上一个或多个任意位置取代的
‑
H，
‑
Me，
‑
OMe，
‑
F，
‑
Cl，
‑
Br，酯基。
[0010]按上述方案，所述1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物与2
‑
吲哚酮类化合物摩尔比为1：1～3。优选的是，所述1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物与2
‑
吲哚酮类化合物摩尔比为1：1.6。
[0011]按上述方案，所述碱选自K2CO3，KOH，CsOH，K3PO4，DABCO(三乙烯二胺)，DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)，KO
t
Bu(叔丁醇钾)，Cs2CO3中的一种。优选为Cs2CO3。
[0012]按上述方案，所述碱的加入量为1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物摩尔量的1～4倍，优选为3倍。
[0013]按上述方案，所述溶剂选自DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，1,4
‑
二氧六环，甲苯中的一种，优选为DMSO。
[0014]按上述方案，所述加热反应条件为100～140℃下反应0.5～3h。
[0015]按上述方案，所述后处理步骤为：将反应液萃取，收集有机相洗涤，干燥，除去溶剂得到粗产物，再用层析分离法提纯得到茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物。
[0016]按上述方案，所述层析分离法所用洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚按体积比1：2～20的混合物。
[0017]本专利技术还包括根据上述方法合成得到的茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物。
[0018]以及上述茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物在医药领域的应用。
[0019]本本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法，其特征在于，具体步骤如下：将1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物(a)与2
‑
吲哚酮类化合物(b)溶于溶剂中，加入碱，在惰性气氛下加热反应，再后处理得到茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物，反应式如式Ⅰ所示：其中R1为苯环上一个或多个任意位置取代的
‑
H，
‑
OMe，
‑
F，
‑
Cl，R2为苯环上一个或多个任意位置取代的
‑
H，
‑
Me，
‑
OMe，
‑
F，
‑
Cl，
‑
Br，酯基。2.根据权利要求1所述的合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法，其特征在于，所述1
‑
(2
‑
溴苯基)
‑
2,2
‑
二羟基乙烷
‑1‑
酮类化合物与2
‑
吲哚酮类化合物摩尔比为1：1～3。3.根据权利要求1所述的合成茚并[2,1
‑
b]吲哚
‑
6(5H)
‑
酮衍生物的方法，其特征在于，所述碱选自K2CO3，KOH，CsOH，K3PO4，DABCO，DBU，KO
t
Bu，Cs2CO3中的一种。4.根据权利要求1所述的合成茚并[2,1
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾丰成，罗娜，孙振威，
申请(专利权)人：武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：