GPR35调节剂制造技术

本文描述了GPR35调节剂和使用这些化合物治疗疾病、病症或病况的方法。本文还描述了含有这类化合物的药物组合物。有这类化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】GPR35调节剂
交叉引用
[0001]本申请要求2019年1月24日提交的第62/796,459号美国临时申请、2019年7月12日提交的第62/873,703号美国临时申请和2019年10月30日提交的第62/928,223号美国临时申请的权益，所有这些临时申请均通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0002]有数百万人受到炎性疾病或病况的影响。一种重要的炎性疾病是炎性肠病(IBD)。IBD有两种常见形式——克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，它们是胃肠道的慢性、复发性炎性病症。这些形式中的每一种都有CD和UC患者亚群中存在的多种亚状况。一些CD和UC患者经历亚状况的快速发作，而其他人则经历相对延迟。
[0003]患有IBD的患者几乎没有可用的治疗选择。此外，由于每名个体的预后的不可预测性，选择适合于任何给定疾病阶段的任何个体患者的疗法变得复杂。目前的治疗方案包括一种或多种抗炎药物(例如皮质类固醇)和免疫调节疗法(例如抗TNF疗法)。然而，近一半接受抗TNF治疗的患者对治疗的诱导没有反应，或在一段时间后对治疗失去反应，在此期间，疾病严重程度显著进展。因此，仍然非常需要对IBD的潜在免疫发病机理作出反应的有针对性且有效的治疗选择。

技术实现思路

[0004]在一方面，本文提供了式(I”)化合物：其中：R1为
‑
CH2R4、
‑
CN、
‑
B(OH)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
C(O)OH、
‑
CH2C(O)OH、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个R8基团所取代的5或6元杂芳基；R2为H、
‑
OH、
‑
N(R
10
)2、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基；
每个R3独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
NO2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基；R4为每个R5独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
R9、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6烯基、
‑
C2‑6烯基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基；其中C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
C(O)OR
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和C2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中C2‑9杂环烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有式(I”)的结构的化合物：其中：R1为
‑
CH2R4、
‑
CN、
‑
B(OH)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
C(O)OH、
‑
CH2C(O)OH、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、或任选地被一个、两个或三个R8基团所取代的5或6元杂芳基；R2为H、
‑
OH、
‑
N(R
10
)2、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基；每个R3独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
NO2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基；R4为每个R5独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
R9、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6烯基、
‑
C2‑6烯基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基；其中C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
C(O)OR
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和C2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中C2‑9杂环烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、
‑
C(O)OR
10
、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；R6为
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
R7独立地选自H和C1‑6烷基；每个R8独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)OR
10
、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和C2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中C2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基、C2‑9杂芳基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基、C2‑9杂芳基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1‑6烷基、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、
‑
N(R
11
)C(O)R
12
、
‑
C(O)R
12
和
‑
C(O)OR
12
的基团所取代；每个R
10
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C2‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1‑6烷基、
‑
N(R
11
)2和
‑
C(O)OR
12
的基团所取代；或者两个R
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自C1‑6烷基、氧代和
‑
C(O)OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个R
11
独立地选自H和C1‑6烷基；每个R
12
独立地选自H和C1‑6烷基；每个R
13
独立地选自C1‑6烷基；m为1、2、3或4；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；且q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.具有式(I
’
)的结构的化合物：其中：R1为
‑
CH2R4、
‑
CN、
‑
B(OH)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
C(O)OH、
‑
CH2C(O)OH、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、或任选地被一
个、两个或三个R8基团所取代的5或6元杂芳基；R2为H、
‑
OH、
‑
N(R
10
)2、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基；每个R3独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基；R4为每个R5独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
SR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
R9、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6烯基、
‑
C2‑6烯基
‑
C(O)OR
10
、C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和C2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中C2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；R6为
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、每个R7独立地选自H和C1‑6烷基；每个R8独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
OR9、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R9、
‑
S(O)2R9、
‑
NHS(O)2R9、
‑
S(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)2、
‑
C(O)R9、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R9、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
OC(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
NR
10
C(O)OR9、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、
‑
C1‑6烷基
‑
OR9、
‑
C1‑6烷基
‑
N(R
10
)2、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)OR
10
、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷基
‑
OH、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基和C1‑9杂芳基；其中苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C1‑9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基和C2‑9杂环烷基的基团所取代；并且其中C2‑9杂环烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基和氧代的基团所取代；每个R9独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、C2‑9杂环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基、C2‑9杂芳基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂环烷基、C2‑9杂芳基和
‑
C1‑6烷基
‑
C2‑9杂芳基任选地被一个或多个独立地选自C1‑6烷基、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、
‑
N(R
11
)C(O)R
12
、
‑
C(O)R
12
和
‑
C(O)OR
12
的基团所取代；每个R
10
独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑8环烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C2‑9杂芳基，其中C1‑6烷基、苯基、
‑
C1‑6烷基
‑
苯基和C2‑9杂芳基任选地被一个
或多个独立地选自卤素、C1‑6烷基、
‑
N(R
11
)2和
‑
C(O)OR
12
的基团所取代；或者两个R
10
与它们所连接的氮原子组合形成任选地被一个、两个或三个独立地选自C1‑6烷基、氧代和
‑
C(O)OH的基团所取代的5或6元杂环烷基环；每个R
11
独立地选自H和C1‑6烷基；R
12
独立地选自H和C1‑6烷基；n为0、1、2或3；p为0、1、2、3、4或5；q为0、1、2、3或4；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。3.具有式(I)的结构的化合物：其中：R1为
‑
CH2R4、
‑
CN、
‑
B(OH)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
NR
10
C(O)R9、
‑
C(O)OH、
‑
CH2C(O)OH、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)NHS(O)2N(R
10
)...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特，
申请(专利权)人：普罗米修斯生物科学公司，
类型：发明
国别省市：