氮杂环丁烷并苯并二氮杂二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物制造技术

一种式IV的化合物：以及药物接头和包含此化合物的缀合物，以及所述缀合物治疗癌症的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂环丁烷并苯并二氮杂二聚体和用于治疗癌症的包含它们的缀合物


[0001]本专利技术涉及氮杂环丁烷并苯并二氮杂(ABD)二聚体，包含所述二聚体的缀合物，以及用于制备所述缀合物的前体药物接头。

技术介绍

[0002]吡咯并苯并二氮杂(PBD)二聚体已被证明是细胞毒性化合物。
[0003]例如，SG2000(SJG
‑
136)：
[0004][0005](Gregson,S.J.等,Chem.Commun.,1999,797
‑
798.doi:10.1039/A809791G；Gregson,S.等,J.Med.Chem.,44,737
‑
748(2001)；Alley,M.C.等，Cancer Research,64,6700
‑
6706(2004)；以及Hartley,J.A.等，Cancer Research,64,6693
‑
6699(2004))已经作为独立药剂参与临床试验，例如，NCT02034227研究了其在治疗急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病中的用途(参见：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02034227)。
[0006]携带C2芳基取代基以及内型不饱和基团(endo
‑
unsaturation)的二聚PBD化合物，如SG2202(ZC
‑
207)，公开于WO 2005/085251中：
[0007][0008]以及WO2006/111759中，所述PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285(ZC
‑
423)：
[0009][0010]这些化合物已经显示为高度可用的细胞毒性剂(Howard,P.W.等，Bioorg.Med.Chem.(2009),doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。
[0011]具有用于连接至细胞结合剂(如抗体)的接头基团的二聚体PBD化合物描述于WO 2011/130598中。这些化合物中的接头连接于可用的N10位置中的一个，并且通常因酶对接头基团的作用而被切割。WO 2014/057074和WO 2015/052322描述了经由N10位置结合在一
个单体上的特定PBD二聚体缀合物。
[0012]在PBD作为感兴趣的分子开发的相对早期阶段，在1997年报道了(Bose,D.S.等,Tetrahedron Letters,38(33),5839
‑
5842,1997；doi:10.1016/S0040
‑
4039(97)01297
‑
5)以下化合物：
[0013][0014]其已经合成并将作为潜在的DNA结合配体和细胞毒性剂进行评估。没有关于此化合物的进一步公布，因此似乎它们在测试中不稳定或没有活性。

技术实现思路

[0015]本专利技术的第一方面提供了一种式IV的化合物：
[0016][0017]以及其盐和溶剂化物，其中：
[0018]R2和R2’
为H；
[0019]R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；
[0020]其中R和R
’
独立地选自任选取代的C1‑
12
烷基、C3‑
20
杂环基以及C5‑
20
芳基；
[0021]并且
[0022](a)R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；
[0023]R7’
选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；或
[0024](b)R7和R7'一起形成一个基团，其为：(i)
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
，其中n为7至16；或(ii)
‑
O
‑
(CH2CH2O)
m
‑
，其中m为2至5；
[0025]R
″
为C3‑
12
亚烷基，所述链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NR
N2
(其中R
N2
为H或C1‑4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶中断；
[0026]Y和Y'选自O、S或NH；
[0027]R6’
和R9’
分别选自与R6和R9相同的基团；
[0028]并且
[0029](i
‑
a)R
10
和R
11
一起在它们所结合的N原子与C原子之间形成双键；或
[0030](i
‑
b)R
10
为H并且R
11
选自OH和OR
A
，其中R
A
为C1‑4烷基；或(i
‑
c)R
10
和R
11
均为H；
[0031]并且
[0032](ii
‑
a)R
20
和R
21
一起在它们所结合的N原子与C原子之间形成双键；或
[0033](ii
‑
b)R
20
为H并且R
21
选自OH和OR
B
，其中R
B
为C1‑4烷基；或(ii
‑
c)R
20
和R
21
均为H。
[0034]本专利技术的第二方面包括一种具有式I的化合物：
[0035][0036]以及其盐和溶剂化物，其中：
[0037]Y、Y
’
、R”、R2、R2’
、R6、R6’
、R7、R7’
、R9和R9’
如本专利技术的第一方面中所定义；
[0038]R
11b
选自OH、OR
A
，其中R
A
为C1‑4烷基；并且
[0039]R
L
为用于连接至细胞结合剂的接头，其选自：
[0040](iiia)：
[0041][0042]其中
[0043]Q为：
[0044]其中Q
X
是使得Q为氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
[0045]X为：
[0046][0047]其中a＝0至5，b＝0至16，c＝0或1，d＝0至5；
[0048]G
L
为用于连接至配体单元的接头；以及
[0049](iiib)：<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式IV的化合物：以及其盐和溶剂化物，其中：R2和R2’
为H；R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；其中R和R
’
独立地选自任选取代的C1‑
12
烷基、C3‑
20
杂环基以及C5‑
20
芳基；并且(a)R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；R7’
选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR
’
、硝基、Me3Sn以及卤素；或(b)R7和R7'一起形成一个基团，其为：(i)
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
O
‑
，其中n为7至16；或(ii)
‑
O
‑
(CH2CH2O)
m
‑
，其中m为2至5；R
″
为C3‑
12
亚烷基，其链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NR
N2
(其中R
N2
为H或C1‑4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶中断；Y和Y'选自O、S或NH；R6’
和R9’
分别选自与R6和R9相同的基团；并且(i
‑
a)R
10
和R
11
一起在它们所结合的N原子与C原子之间形成双键；或(i
‑
b)R
10
为H并且R
11
选自OH和OR
A
，其中R
A
为C1‑4烷基；或(i
‑
c)R
10
和R
11
均为H；并且(ii
‑
a)R
20
和R
21
一起在它们所结合的N原子与C原子之间形成双键；或(ii
‑
b)R
20
为H并且R
21
选自OH和OR
B
，其中R
B
为C1‑4烷基；或(ii
‑
c)R
20
和R
21
均为H。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Y
’
均为O。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为C3‑7亚烷基。4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为下式的基团：其中r为1或2。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9为H，R6为H，R7和R7’
独立地为C1‑4烷氧基。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R6’
是与R6相同的基团，R7'是与R7相
同的基团，R9'是与R9相同的基团并且Y'是与Y相同的基团。7.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IVa、IVb或IVc：其中R
1a
选自甲基和苄基。8.一种式I的化合物：以及其盐和溶剂化物，其中：Y、Y
’
、R”、R2、R2’
、R6、R6’
、R7、R7’
、R9和R9’
如权利要求1至9中任一项所定义；R
11b
选自OH、OR
A
，其中R
A
为C1‑4烷基；并且R
L
为用于连接至细胞结合剂的接头，其选自：(iiia)：
其中Q为：其中Q
X
是使得Q为氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；X为：其中a＝0至5，b＝0至16，c＝0或1，d＝0至5；G
L
为用于连接至配体单元的接头；以及(iiib)：其中R
L1
和R
L2
独立地选自H和甲基，或与它们所结合的碳原子一起形成亚环丙基或亚环丁基；并且e为0或1；并且：(a)R
30
和R
31
一起在它们所结合的N原子与C原子之间形成双键；或(b)R
30
为H并且R
31
选自OH和OR
B
，其中R
B
为C1‑4烷基；(c)R
30
和R
31
均为H；或(d)R
31
为OH或OR
B
，其中R
B
为C1‑4烷基并且R
30
选自：(i)(ii)
(iii)其中R
Z
选自：(z
‑
i)(z
‑
ii)OC(＝O)CH3；(z
‑
iii)NO2；(z
‑
iv)OMe；(z
‑
v)葡萄糖醛酸苷；(z
‑
vi)NH
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普，
申请(专利权)人：麦迪穆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：