具有双受体激动作用的多肽衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，以及所述多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐的用途。所述多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐包含具有以下通式Ⅰ的序列的多肽：通式Ⅰ：HX2QGTFTSDX

【技术实现步骤摘要】
具有双受体激动作用的多肽衍生物及其用途


[0001]本专利技术属于医药生物
，具体涉及一种具有胰高血糖素/胰高血糖素样肽
‑
1双重受体激动作用的胰高血糖素衍生肽以及其用途。

技术介绍

[0002]肥胖是引起多种疾病的风险因素，已成为全球性的公众健康问题。尤其是包括2型糖尿病(T2DM)的代谢综合征、心血管病、非酒精性脂肪肝等常见疾病，其发病率与病程进展与肥胖密切相关。多项大样本临床研究发现，与正常体重人群相比，心血管代谢多重疾病的发病率在BMI25.0
–
29.9kg/m2、30.0
–
34.9kg/m2和BMI>35.0kg/m2的超重、肥胖或严重肥胖人群分别高出2倍、5倍、15倍(Lancet 2,e277
–
e285，2017)。研究表明，80～90％的T2DM患者超重或肥胖，适度的减重(4～5kg)有利于预防和控制病情，包括减少患病率、控制血糖和致残(死)率(Curr.Med.Res.Opin.2011,27(7),1431
‑
1438)。
[0003]饮食控制和锻炼是最理想的减轻体重手段，但一般收效不佳。肥胖的药物干预疗效有限或存在多种风险，包括严重的心血管影响和因中枢神经作用引起的精神症状等副作用。至目前为止，少有药物单独使用能够达到超过5
‑
10％的体重减轻幅度。T2DM治疗药物中只有SGLT2抑制剂和GLP
‑
1受体激动剂类对体重控制有良性效果。减肥手术效果显著，但手术风险较大，而且长期效应仍不确定。因此，用于控制体重的药物仍存在巨大的临床需求，兼具原发病症治疗作用并能够安全有效地控制体重的药物是理想的选择。
[0004]机体的血糖和能量调节信号系统是由多种因子维持精细的平衡，包括不同的多肽类激素。胰高血糖素原(pro
‑
glucagon)是一种具有158个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中被加工生成胰高血糖素(GC)、胰高血糖素样肽
‑
1、2(GLP
‑
1，2)及胃泌素等多种胰高血糖素原的衍生肽，这些激素参与葡萄糖体内平衡、胰岛素分泌、胃排空、肠道生长以及食物摄取等多种生理功能的调节。因此，基于胰高血糖素原的肠道激素的治疗已成为代谢病领域深受关注的研究方向。
[0005]GC是对应于胰高血糖素原的33至61位氨基酸组成的含29个氨基酸的衍生肽，在胰腺α细胞加工生成，在机体饥饿、寒冷等应激状态下作用于肝脏，通过糖分解和糖异生作用使血糖水平升至正常范围。除升血糖作用外，动物和人体试验结果表明GC还具有发热、增加饱腹感、脂解、脂肪氧化、生酮等作用，长期给药可以改善能量代谢，包括减轻体重，但这些对能量代谢的有益作用因其固有的升糖作用未能得以应用。
[0006]GLP
‑
1是对应于胰高血糖素原的72至108位氨基酸组成的含37个氨基酸残基的衍生肽，在机体进餐响应中由肠道L细胞分泌，作用于胰腺β
‑
细胞促进胰岛素分泌、同时拮抗GC受体抑制血糖升高。GLP
‑
1受体激动剂被开发为糖尿病患者的高血糖治疗剂，降血糖的同时保护和增殖胰岛细胞，而且减缓胃排空和抑制食物摄入，可有效减轻体重。已经有7个GLP
‑
1受体激动剂上市，包括短效的艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉来(1～2次/日)、以及长效的阿必鲁泰、杜拉鲁肽、Byuderon、以及索玛鲁肽(1次/周)。GLP
‑
1受体激动剂类药物虽具有安全独特的降血糖作用，但用于减轻体重时，一般需要使用大剂量，而这些药物在大剂量下
易产生胃肠道副作用，耐受性差，治疗窗较窄。因此，仍然需要更为耐受的，可有效控制血糖和减轻体重的治疗剂。
[0007]胃泌酸调节素(Oxintomodulin，OXM)是胰高血糖素原翻译后修饰加工过程中在肠道产生的激素，在进餐反应中从回肠L
‑
细胞与GLP
‑
1等激素同时分泌。OXM的急性影响包括对胃排空、胃和胰腺的外分泌以及摄食的抑制作用、静息能量消耗等，可产生减轻体重作用。OXM特异的受体至今尚未明确，但研究发现OXM是内源性GCGR/GLP
‑
1R双重激动剂，而且对两个受体的活性效力弱于各受体的天然配体。在动物和人体试验中发现，外周给予OXM可减少摄食量和减轻体重，在肥胖对象中增加代谢率以及特别是与活动相关的能量消耗。尤其是在临床试验中大剂量外周给予OXM，减轻体重的同时恶心、呕吐等常见胃肠道副作用发生概率较低。因此，基于OXM或GLP
‑
1/GCGR双重激动剂的治疗对肥胖症和肥胖型糖尿病显示了潜在的应用价值，但至目前为止，尚无有关药物上市。

技术实现思路

[0008]本专利技术的一个目的是提供一种胰高血糖素多肽衍生物，所述多肽是基于GC天然序列设计的变体，其通过GC/GLP
‑
1受体的双重激动作用对能量代谢产生协同影响，可有效降低血糖、减轻体重、改善体脂水平，可用于糖尿病、肥胖、代谢综合征以及非酒精性脂肪肝等疾病的治疗。
[0009]本专利技术的另一个目的是提供一种包含本专利技术的胰高血糖素多肽衍生物的药物组合物。
[0010]本专利技术的又一个目的是提供一种本专利技术的胰高血糖素多肽衍生物的用途。
[0011]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。
[0012]一方面，本专利技术提供一种多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其包含具有以下通式Ⅰ的序列的多肽：
[0013]HX2QGTFTSDX
10
SKYLX
15
EX
17
X
18
AX
20
X
21
FX
23
AWLEX
28
X
29
X
30
[0014]通式Ⅰ[0015]其中：
[0016]X2为Ser、D
‑
Ser或Aib；
[0017]X
10
为Tyr；
[0018]X
15
为Asp或Glu；
[0019]X
17
为Arg、Gln或Lys；
[0020]X
18
为Ala；
[0021]X
20
为侧链被修饰的Lys；
[0022]X
21
为Asp或Glu；
[0023]X
23
为Val或Ile；
[0024]X
28
为Ala、Gly或Ser；
[0025]X
29
为Gly或Glu；
[0026]X
30
为Gly或不存在；
[0027]C
‑
末端羧基游离或酰胺化。
[0028]在一些优选的实施方案中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其包含具有以下通式Ⅰ的序列的多肽：HX2QGTFTSDX
10
SKYLX
15
EX
17
X
18
AX
20
X
21
FX
23
AWLEX
28
X
29
X
30
通式Ⅰ其中：X2为Ser、D
‑
Ser或Aib；X
10
为Tyr；X
15
为Asp或Glu；X
17
为Arg、Gln或Lys；X
18
为Ala；X
20
为侧链被修饰的Lys；X
21
为Asp或Glu；X
23
为Val或Ile；X
28
为Ala、Gly或Ser；X
29
为Gly或Glu；X
30
为Gly或不存在；C
‑
末端羧基游离或酰胺化。2.如权利要求1所述的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其特征在于，所述通式Ⅰ的序列中，X
17
为Arg或Lys；X
28
为Ala或Ser；X
29
为Gly；X
30
为Gly；并且，C
‑
末端羧基酰胺化。3.如权利要求1或2所述的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其特征在于，所述通式Ⅰ的序列中，X2为Aib。4.如权利要求1所述的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其特征在于，所述通式Ⅰ的序列中，X
17
为Arg或Lys；X
28
为Gly；X
29
为Gly；X
30
不存在；并且，C
‑
末端羧基酰胺化。5.如权利要求1所述的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其特征在于，所述通式Ⅰ的序列中，X
17
为Arg或Lys；X
28
为Gly；X
29
为Glu；X
30
为Gly；并且，C
‑
末端羧基酰胺化。
6.如权利要求1所述的多肽衍生物、其修饰衍生物或其盐，其特征在于，所述多肽的序列选自SEQ ID NOs.4
‑
27中的任一个。7.如权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩英梅，刘巍，刘冰妮，孔维苓，赵娜夏，夏广萍，商倩，靳京，孔晓华，李玉荃，王松会，
申请(专利权)人：天津药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：