心力衰竭中的硒蛋白P制造技术

本发明专利技术的主题是一种用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险、特别是心血管病死亡风险，和/或(iv)评估因患有心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，所述方法包括a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，b)将所确定的患有心力衰竭的受试者中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与以下风险相关联：(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险、特别是心血管病死亡风险，和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险。本发明专利技术的主题包括患者的分层和处于以下高风险的心力衰竭患者的治疗方法：(i)发生心血管事件和/或(ii)心力衰竭状况恶化和/或(iii)死亡、特别是心血管病死亡，和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院。住院或再次住院。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】心力衰竭中的硒蛋白P


[0001]本专利技术的主题是一种用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险、特别是心血管病死亡风险，和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，所述方法包括
[0002]a)确定所述受试者的样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，
[0003]b)将所确定的患有心力衰竭的受试者中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与以下风险相关联：(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险、特别是心血管病死亡风险，和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险。
[0004]本专利技术的主题包括患者的分层和处于以下高风险的心力衰竭患者的治疗方法：(i)发生心血管事件和/或(ii)心力衰竭状况恶化和/或(iii)死亡、特别是心血管病死亡和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院。

技术介绍

[0005]硒蛋白P(缩写Sepp1、SeP、SELP、SePP)是一种血浆硒蛋白，其用作硒营养标志物，并且其血浆水平随着硒缺乏症严重程度的增加而下降(Yang,Hill等人,1989；Renko,Werner等人,2008)。
[0006]因为硒通过硒蛋白起作用，所以有人提出，如果提供足够的微量元素以防止硒成为硒蛋白合成的限制因素，则会获得最佳健康状态。硒蛋白优化的确定已成为用于评估硒营养需求的主要技术(Burk和Hill2009)。r/>[0007]迄今为止，已经鉴定出超过25种硒蛋白在细胞氧化还原过程的调节中起着不同的作用(Liu,Xu等人,2017)。它们在多种组织和细胞中表达，并表现出多种功能，例如谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)对细胞内过氧化氢解毒，从而保护细胞免受脂蛋白和/或DNA损伤，而硫氧还蛋白还原酶(TrxR)再生硫氧还蛋白，从而平衡细胞的氧化还原状态(Reeves和Hoffmann 2009)。
[0008]硒在硒蛋白诱导的防御系统中起着至关重要的作用。因此，硒血液水平已被广泛用作氧化应激相关疾病的生物标志物。各种观察性研究已经调查了血清硒水平对心血管疾病发展的意义，但结果却有争议。在健康的老年受试者中进行的硒饮食补充试验表明，心血管病死亡率显著降低并且心脏功能显著改善(Alehagen,Johansson等人,2013)，并且在干预后的10年随访期间仍观察到这一点(Alehagen,Aaseth等人,2015)。此外，在急性冠状动脉综合征患者中低硒水平与未来心血管病死亡相关，但在稳定型心绞痛患者中并非如此(Lubos,Sinning等人,2010)。相反，若干硒补充试验的荟萃分析报道，补充硒对心血管病死亡率以及所有致命和非致命的心血管疾病事件均无统计学意义的影响(Flores
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Mateo,Navas
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Acien等人,2006；Rees,Hartley等人,2013)。总之，迄今为止，随机试验的结果尚不一致，并且补充硒在预防心血管疾病中的作用尚无定论。
[0009]所研究群体的基线硒状态和硒补充剂量的差异可能部分解释了试验研究缺乏一致性的原因。补充硒可能会使基线硒状态低的人受益，但对处于适当至高状态的人的心血管系统没有影响或甚至有不良影响。例如，在已经摄入足够的硒的人中补充额外的硒可能会增加其患2型糖尿病的风险(Rayman和Stranges 2013)。因此，硒状态与心血管疾病风险之间呈U形关联可能是合理的(Bleys,Navas
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Acien等人,2008)。
[0010]硒缺乏可以诱发心力衰竭(Saliba,El Fakih等人,2010)。心力衰竭与硒水平较低相关(Kosar,Sahin等人,2006)，并且患有充血性心力衰竭的非洲裔美国患者中血清硒降低(Arroyo,Laguardia等人,2006)。相反，Ghaemian等人表明，充血性心力衰竭患者中的血清硒水平与对照的相似，并且硒水平与左心室功能障碍的程度无关(Ghaemian,Salehifar等人,2012)。根据荟萃分析，在普通群体和高心血管疾病风险群体中补充硒不会改变全因死亡率、心血管病死亡率或心血管事件(Rees,Hartley等人,2013)。
[0011]硒补充研究(Xia,Hill等人,2005；Burk,Norsworthy等人,2006；Meplan,Crosley等人,2007)表明，硒蛋白P血浆水平是最容易获得的人类硒营养状态标志物。发现血清硒与硒蛋白P水平之间存在高度显著的相关性(Andoh,Hirashima等人,2005)。然而，一旦满足营养要求，硒蛋白P水平浓度就不能反映硒摄入量的额外增加。
[0012]硒蛋白P是一种分泌的糖蛋白，含有在血浆中的大部分硒(Read,Bellew等人,1990；Hill,Xia等人,1996)。就其硒含量而言，硒蛋白P可分为两个结构域。N末端结构域(约占氨基酸序列的三分之二)在U
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C氧化还原基序中含有1个硒代半胱氨酸(U)。较短的C末端结构域含有多个硒代半胱氨酸，例如在大鼠、小鼠和人类中为9个。
[0013]全长硒蛋白P存在于血浆中，但也存在硒含量降低的缩短形式。从大鼠血浆纯化的硒蛋白P以四种同工型形式存在。除了含有10个硒代半胱氨酸残基的全长同工型外，还存在较短的同工型，它们终止于第二、第三和第七个硒代半胱氨酸位置。这些同工型分别含有一个、两个和六个硒代半胱氨酸残基(Himeno,Chittum等人,1996；Ma,Hill等人,2002)。有证据表明，在小鼠(Hill,Zhou等人,2007)和人类(Akesson,Bellew等人,1994)中分别存在硒蛋白P同工型。从结构上讲，人硒蛋白P是一种含有381个氨基酸残基(SEQ ID NO.1)的蛋白质，其中在59、300、318、330、345、352、367、367、369、376和378位的十个氨基酸残基被预测为硒代半胱氨酸残基。
[0014]硒蛋白P的分泌形式(在信号序列切割后)由362个氨基酸残基(SEQ ID NO.2)组成，并且可能含有翻译后修饰，所述翻译后修饰可包括磷酸化和多个位点的糖基化。此外，已经鉴定出若干片段，包括含有硒蛋白P的N末端或C末端部分的片段(Hirashima,Naruse等人,2003；Ballihaut,Kilpatrick等人,2012)。
[0015]肝脏产生在血浆中的大部分硒蛋白P，其在血浆中周转迅速。
[0016]硒蛋白P也在其他组织中表达，并推测被这些组织分泌(Hill,Lloyd等人,1993；Yang,Hill等人,2000)。肝脏从若干来源获取硒，并将其分配在硒蛋白的合成和从生物体的排泄之间。
[0017]具体而言，肝脏合成其固有的硒蛋白以及分泌的硒分子硒蛋白P和排泄代谢物。因此，通过代谢可用的硒在硒蛋白合成途径和硒排本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，所述方法包括a)确定所述受试者样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量，b)将所确定的患有心力衰竭的受试者中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量与以下风险相关联：(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险，和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险。2.根据权利要求1所述的用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，其中当所确定的患有心力衰竭的受试者样品中硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，所述受试者中(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险增强。3.根据权利要求1或2所述的用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，患有心力衰竭的受试者中(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险增强，其中所述阈值在2.0至4.4mg/L之间，优选在2.3至3.8mg/L之间，更优选在2.6至3.4mg/L之间，更优选在3.0至3.3mg/L之间，最优选所述阈值为3.3mg/L。4.根据权利要求1
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3中的任一项所述的用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，患有心力衰竭的受试者中(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险增强，其中所述阈值已通过计算接受者工作特征曲线(ROC曲线)而确定，所述ROC曲线在各种阈值设置下相对于假阳性率(1
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特异性，“正常”群体，例如未显现病状的受试者)绘制真阳性率(灵敏度，“疾病”群体，例如确实显现病状的受试者)。5.根据权利要求1
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4中的任一项所述的用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，其中当所述样品中所述硒蛋白P和/或其片段的水平和/或量低于阈值时，患有心力衰竭的受试者中(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)死亡风险和/或(iv)因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险增强，其中所述阈值是心力衰竭群体的较低范围，例如低于4.4mg/L，更优选低于3.8mg/L，甚至更优选低于3.4mg/L，最优选等于或低于3.3mg/L。6.根据权利要求1
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5中的任一项所述的用于在患有心力衰竭的受试者中评估风险的方
法，所述风险是(i)发生心血管事件的风险和/或(ii)心力衰竭状况恶化的风险和/或(iii)评估死亡风险和/或(iv)评估因心力衰竭而导致住院或再次住院的风险，其中所述心血管事件选自心肌梗塞、中风、冠状动脉血运重建和心力衰竭并且所述死亡是心血管病死亡。7.根据权利要求1
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6中的任一项所述的用于在患有心力衰竭的受试者...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚斯，
申请(专利权)人：思芬构技术有限公司，
类型：发明
国别省市：