抗LAG-3抗体与SHP-2抑制剂联合治疗肿瘤的用途制造技术

提供了SHP-2抑制剂与LAG-3抗体联合治疗肿瘤，尤其是非小细胞肺癌的用途。尤其是非小细胞肺癌的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗LAG-3抗体与SHP-2抑制剂联合治疗肿瘤的用途


[0001]本专利技术涉及LAG-3抗体与SHP-2抑制剂在肿瘤治疗中的用途。

技术介绍

[0002]淋巴细胞活化基因3（1ymphocyte activation gene-3，LAG-3，CD223）属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）成员，是免疫负性调控因子。其主要在活化的T细胞和NK细胞上高表达。研究表明，LAG-3的胞内段参与下调CD3/TCR活化途径（Iouzalen等，Eur. J. Immunol. 2001，2885-2891）和/或参与LAG-3运输到T细胞质膜的过程（Bae等，J. Immunol. 2014，193: 3101-3112）和/或在激活的T细胞中参与调节STAT5下游信号（Durham等，Plos One 2014，9: e109080）。目前发现的LAG-3的配体包括MHCII（Workman等，Eur. J. Immunol.，2003，33: 970-979）、LSECtin（Feng Xu等，Cancer Res. 2014，74: 3418-3428）、Galectin-3（Theodore Kouo等，Cancer Immunol Res. 2015: 412-423）和FGL-1（Jun Wang等，Cell 2019: 334-347.e12）。LAG-3通过与相关配体的相互作用对T细胞和NK细胞的免疫活性进行负性调节。体外研究显示，LAG-3可抑制抗原依赖性T细胞增殖、活化和动态平衡，其在肿瘤、病毒感染和自身免疫性疾病等免疫相关疾病的发生发展中发挥重要作用。LAG-3在耐受的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）上高表达，介导了肿瘤对TIL细胞免疫活性的抑制作用。用抗-LAG-3抗体阻断LAG-3与MHCII的结合后，T细胞的增殖、活化以及Th1细胞因子的分泌均有改善，有助于T细胞免疫功能的恢复，从其可以获得治疗益处（Grosso等，J Clin Invest 2007，117:3383-3392；Gandhi等，Blood 2006，108:2280-2289）。
[0003]Relatlimab是由BMS公司开发的靶向人LAG-3蛋白的抗体。Relatlimab通过阻断LAG-3与其配体MHCII结合，进而阻断肿瘤细胞表面过表达的LAG-3对人T细胞的免疫负性调控通路的激活，从而增强人T细胞的免疫活性，起到杀伤肿瘤的作用。目前，Relatlimab已经处于临床II/III期阶段，主要的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、胃癌、直结肠癌和头颈部鳞状细胞癌等。
[0004]含Src同源区2蛋白质酪氨酸磷酸酶2（Src homology domain 2 containing tyrosine phosphatase-2，SHP-2）是由PTPN11基因编码的一种进化保守的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），主要由两个SH2结构域（N-SH2，C-SH2）和一个PTP催化结构域组成，在人类各个组织中广泛表达，在维持组织发育和细胞稳态等方面发挥重要作用。SHP-2是原癌蛋白，与多种癌症的发生发展密切相关。在一些人类癌症中，比如肺癌、肝癌、乳腺癌、白血病和胃癌，SHP-2被过表达的内皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体2（HER2）等RTKs所激活，继而促进肿瘤生长。
[0005]SHP099是诺华制药开发的靶向SHP-2的小分子抑制剂。SHP099能够使SHP-2保持关闭构象而活性位点保持自抑制状态，从而抑制其对肿瘤细胞生长的促进作用。研究证实，SHP099能够选择性地强力抑制SHP-2（IC50 = 0.071
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μM）。动物实验中，通过口服给药的方式，SHP099能够杀死移植肿瘤小鼠体内的癌细胞。（Chen等，Nature 2016，535：148-152；
Jorge Garcia Fortanet等，J. Med. Chem. 2016, 59, 17, 7773-7782）。
[0006]临床数据显示，Relatlimab单独给药缓解率不高（NCT02460224），而Relatlimab和PD-1抗体O药联合使用则能够克服PD-1耐药并缩小肿瘤体积。因此，Relatlimab常常与其他药物联合给药治疗肿瘤。因此，寻找能与Relatlimab联合给药的新的抗肿瘤药物，对于肿瘤的药物开发和临床治疗意义重大。

技术实现思路

[0007]本专利技术首先提供了一种LAG-3抗体与SHP-2抑制剂联合治疗肿瘤的方法。
[0008]LAG-3：由编码的受体。
[0009]SHP-2：由PTPN11编码的含Src同源序列的酪氨酸磷酸酶。
[0010]进一步的，所述LAG-3抗体Relatlimab是阻断LAG-3与MHCII结合的药物。
[0011]进一步的，所述SHP2抑制剂SHP099是降低SHP2酶活的药物。
[0012]进一步的，所述肿瘤为肺癌，所述肺癌为非小细胞肺癌，优选为EGFR活化的非小细胞肺癌。
[0013]实验结果表明，Relatlimab有效结合LAG-3抗原蛋白。
[0014]实验结果表明，Relatlimab有效阻断LAG-3结合MHCII。
[0015]实验结果表明，Relatlimab能够激活TCR信号通路。
[0016]实验结果表明，Relatlimab能够促进原代T细胞分泌IFNγ。
[0017]生化实验结果表明，SHP099有效抑制SHP-2活性。
[0018]体外药效实验结果表明，SHP099有效抑制NSCLC细胞株NCI-H3255细胞增殖。
[0019]体内药效实验结果表明，SHP099有效抑制NSCLC细胞NCI-H3255移植瘤生长。
[0020]体内药效实验结果表明，SHP099与协同抑制3LL肿瘤生长。
[0021]在一些具体实施方案中，本专利技术提供了用于抑制肿瘤生长的方法。癌症的实例包括但不限于原发性和/或复发性癌症，包括黑色素瘤、皮肤癌、乳腺癌、间皮瘤、脑癌（例如，多形性胶质母细胞瘤）、头颈部鳞状细胞癌、甲状腺癌、口腔癌、食管癌、胃癌、肺癌（例如，非小细胞肺癌）、肝癌、肾癌、膜腺癌、子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌、前列腺癌、肠癌、膀胱癌、骨癌以及血液学恶性肿瘤（例如淋巴瘤、骨髓瘤或白血病）。
附图说明
[0022]图1. LAG-3抗体Relatlimab激活人T细胞免疫活性。（A）Relatlimab与人LAG-3结合；（B）Raji细胞表达MHCII类分子HLA-DR；（C）human LAG-3与Raji细胞（MHCII类分子）结合；（D）Relatlimab阻断人LAG-3结合Raji细胞（MHCII类分子）；（E）Relatlimab激活T细胞内NFAT信号通路；（F）MLR实验证实，Rel本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.本发明涉及LAG-3抗体与SHP-2抑制剂在肿瘤治疗中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述LAG-3抗体Relatlimab是阻断LAG-3与其配体MHCII结合的抗体，所述SHP-2抑制剂SHP-099是抑制SHP-2活性的小分子化合物。3.两者联合用药显示出对肿瘤的协同抑制活性。4.根据权利要求1所述，LAG-3（C...

【专利技术属性】
技术研发人员：马一明，李家鹏，
申请(专利权)人：勤浩医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：