一种10-羰基多西他赛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种10

【技术实现步骤摘要】
一种10
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羰基多西他赛的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗癌药物领域，尤其涉及一种10
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羰基多西他赛的制备方法。

技术介绍

[0002]多西他赛，为紫杉类药物，它的药理作用是通过促进微管双聚体装配成徼管，同时通过防止去多聚化过程而使徼管稳定，阻滞细胞于G2和M期，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。
[0003]多西他赛的一个降解产物为10
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羰基多西他赛，它被欧洲药典(EP)收录为杂质B。为了更好地与国际接轨，在多西他赛的质量研究中也需要对该杂质进行深入研究，因此很有必要制备高纯度的10
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羰基多西他赛。10
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羰基多西他赛的制备过程主要通过降解来实现，降解过程总是伴随着7
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表
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10
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羰基多西他赛(多西他赛杂质D)一起产生。10
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羰基多西他赛性质较为特殊，在纯度较高后非常容易进一步降解为7
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表
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10
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羰基多西他赛，导致常规的分离方法很难实现高纯度10
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羰基多西他赛的制备。

技术实现思路

[0004]针对上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其优点在于通过高效降解和巧妙的纯化设计，有较高的收率，操作简易，产品纯度好。
[0005]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0006]一种10
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羰基多西他赛的制备方法，包括以下步骤：
[0007]S1：将多西他赛用溶剂溶清，加入重金属盐，搅拌反应，反应完全后，抽滤，浓缩有机相得降解混合物；
[0008]S2：降解混合物进行柱层析纯化，流动相为二氯甲烷、甲醇和乙酸，收集产物段浓缩，用环己烷打浆，抽滤干燥即得10
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羰基多西他赛；
[0009]上述制备过程发生的反应路线如下：
[0010][0011]进一步的，在步骤S1中，溶剂为甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。
[0012]进一步的，在步骤S1中，重金属盐为醋酸铜、碳酸铜、乙酸锰(III)，乙酸钴(III),碳酸银中的一种。
[0013]进一步的，在步骤S1中，反应温度为65～80℃，反应时间3～8h。
[0014]进一步的，在步骤S2中，二氯甲烷为预先冷冻，二氯甲烷的温度条件为0℃以下。
[0015]进一步的，在步骤S2中，二氯甲烷、甲醇和乙酸的体积比为100:1:0.1。
[0016]进一步的，在步骤S1中，多西他赛用甲醇溶清，之后加入醋酸铜，升温至65℃搅拌下回流反应8h。
[0017]进一步的，在步骤S1中，多西他赛用N,N
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二甲基甲酰胺溶清，加入碳酸铜，升温至80℃搅拌下回流反应3h。
[0018]进一步的，多西他赛用乙醇溶清，之后加入重金属盐，重金属盐为乙酸钴(III)，升温至78℃搅拌下回流反应8h。
[0019]进一步的，多西他赛用N,N
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二甲基甲酰胺溶清，之后加入重金属盐，重金属盐为碳酸银，升温至80℃搅拌下回流反应3h。
[0020]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0021]1.通过筛选几种重金属盐，可以选择性氧化10位羟基得到目标物10
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羰基多西他赛，反应中主要产物只有10
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羰基多西他赛和7
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表
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10
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羰基多西他赛，原料降解完全且产物种类少，不仅有利于工业生生产，也对多西他赛质量研究有重要意义。
[0022]2.避免了传统强氧化剂导致的7位和侧链2
’
位羟基同时氧化，出现产物增多，影响最终的收率。
附图说明
[0023]图1为本专利技术实施例1所得10
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羰基多西他赛的HPLC图谱。
[0024]图2为本专利技术实施例1所得10
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羰基多西他赛的MS图谱。
[0025]图3为本专利技术实施例1所得10
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羰基多西他赛的1H NMR图谱。
[0026]图4为本专利技术实施例1所得10
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羰基多西他赛的13C NMR图谱。
[0027]图5为本专利技术对比例3所得10
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羰基多西他赛的HPLC图谱
具体实施方式
[0028]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本专利技术提出的装置作进一步详细说明。根据下面说明，本专利技术的优点和特征将更清楚。须知，本说明书所附图均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本专利技术实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本专利技术所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本专利技术所揭示的
技术实现思路
能涵盖的范围内。
[0029]实施例1：
[0030]步骤S1：将10g多西他赛用200ml甲醇溶清，加入2g醋酸铜，升温至65℃搅拌下回流反应8h。反应完全后，将反应液抽滤，滤液浓缩得降解混合物。
[0031]S2：降解混合物用少量二氯甲烷溶清后湿法上样，进行柱层析纯化(普通200～300目硅胶)，流动相为二氯甲烷、甲醇和乙酸(体积比为100:1:0.1)，其中二氯甲烷为预先冷冻的(0℃以下)，收集产物段浓缩，加少量环己烷打浆，抽滤后干燥即得3.4g 10
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羰基多西他赛，纯度为97.366％，液相图谱见附图1。
[0032]10
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羰基多西他赛结构见式一：
[0033][0034]如图2所示，本实施例中10
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羰基多西他赛的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝828.3[M+Na]+，可以推断分子量为805，与目标化合物一致。
[0035]如图3所示，为本实施例10
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羰基多西他赛的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.31～8.12(10H,ArH),6.22(1H,t,J＝8.9Hz,H13),5.81(1H,d,J＝6.8Hz,H35),5.39(1H,H30),5.26(1H,H2),4.90(1H,d,J＝8.6Hz,H5),4.63(1H,s,H29),4.31(1H,d,J＝8.5Hz,H20a),4.18(1H,d,J＝8.5Hz,H20b),4.02(1H,dd,J＝10.5Hz,7.1Hz,H7),3.62(1H,d,J＝6.7Hz,H3),2.56(1H,m,H6a),2.37(5H,3H27 overlapped with 2H14),1.92(3H,s,H18),1.85(1H,m,H6b),1.73(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将多西他赛用溶剂溶清，加入重金属盐，搅拌反应，反应完全后，抽滤，浓缩有机相得降解混合物；S2：降解混合物进行柱层析纯化，流动相为二氯甲烷、甲醇和乙酸，收集产物段浓缩，用环己烷打浆，抽滤干燥即得10
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羰基多西他赛；上述制备过程发生的反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，溶剂为甲醇、乙醇、N,N
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二甲基甲酰胺中的一种或多种组合。3.根据权利要求1所述的一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，重金属盐为醋酸铜、碳酸铜、乙酸锰(III)，乙酸钴(III),碳酸银中的一种，所述多西他赛与重金属盐重量比为3～8。4.根据权利要求1所述的一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，反应温度为65～80℃，反应时间3～8h。5.根据权利要求1所述的一种10
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羰基多西他赛的制备方法，其特征在于：在步骤S2中，二氯甲烷为预先冷冻，冷冻二氯甲烷的...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄春，陆叶梦，王莉佳，王旭阳，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业有限公司，
类型：发明
国别省市：