金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途制造技术

本申请公开一种金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途，本申请经筛选发现，金银花提取物对ACL呈现显著抑制作用，IC

【技术实现步骤摘要】
金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途


[0001]本申请涉及医药用途
，具体涉及一种金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。

技术介绍

[0002]ATP
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柠檬酸裂解酶(ATP
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citrate lyase,ACL)是糖代谢与脂肪酸和胆固醇生物合成的关键酶，其作用底物和产物是糖代谢中的关键中间产物，并可作为脂肪酸合成的底物。人体ACL酶蛋白是由4个相同的120KDa亚基组成的同源四聚体，每个多肽链含有1101个氨基残基(Singh et al,J.Biol.Chem.1976,251,5254
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5250)。ACL是一种胞质酶，催化柠檬酸和辅酶A转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸，同时伴随着ATP的水解。ACL在肝脏、肾脏、胰腺等生脂细胞和胆碱能神经细胞中高度表达(Beigneux et al.,J.Biol.Chem.2004,279,9557
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9564)，其催化衍生的乙酰辅酶A也被用于胆固醇的生物合成。作为胞质乙酰辅酶A的主要来源，ACL与脂肪酸和胆固醇的合成密切相关，其表达的改变与人类心血管疾病、脂肪肝、2型糖尿病、癌症等密切相关。
[0003]心血管疾病(cardiovascular diseases,CVDs)是世界上最主要的死亡原因，据世界卫生组织(world health organization,WHO)指出，CVDs几乎占全球死亡人数的三分之一(Mendis et al,Prog.Cardiovasc.Dis.2010,53,10
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14)。寻找预防或治疗CDVs药物已成为全球公共卫生的优先事项。ACL是联结营养代谢与胆固醇和脂肪酸合成之间普遍存在的酶，研究表明，胆固醇和甘油三酯代谢紊乱促进人类心血管疾病的发生。新生胆固醇和脂肪酸的生物合成途径都依赖于ACL催化衍生所提供的乙酰辅酶A，ACL抑制剂能够有效阻断脂肪酸和胆固醇的从头合成，并降低血脂(Burke et al.,Curr.Opin.Lipidol.2017,28,193
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200；Pinkosky et al.,Trends Mol.Med.2017,23,1047
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1063)。因此，寻找有效的ACL抑制剂对于治疗或预防CDVs的发生有着非常重要的应用前景。此外，甘油三脂酸的代谢异常也增加非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)和II型糖尿病(Type II Diabetes Mellitus,T2DM)的危险因素，因此，ACL还可作为非酒精性脂肪肝和II型糖尿病的潜在靶点(Cohen et al,Science2011,332,1519
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1523；Armstrong et al.,Hepatology 2014,59,1174
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1197)。
[0004]研究表明ACL还与癌症的发生密切相关。脂类合成的增加为细胞生长和分裂提供必须的脂质，是癌症的重要标志之一，也是肿瘤发生的早期事件(Migita et al,Cancer Res.2008,68,8547
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8554)。乙酰辅酶A是脂肪酸从头合成的重要组成部分，ACL作为乙酰辅酶A的主要来源，抑制其基因的表达能显著的抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。因此，ACL作为抗癌的潜在靶点在近年来被广泛研究，寻找其有效的抑制剂有望成为新的抗癌药物(Granchi et al.,Eur.J.Med.Chem.2018,157,1276
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1291；Zaidi et al.,Cancer Res.2012,72:3709
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3714)。
[0005]ACL作为新的药用靶点已成为近年糖脂代谢紊乱疾病创新药物研究的一个热点。随着高通量筛选技术的广泛运用，已陆续发现较多种类的ACL小分子抑制剂。但目前尚未有
ACL抑制剂得以成功上市，因此在医药领域竞争十分激烈。Bempedoic acid(有机合成而得)是有效的ACL小分子抑制剂，目前已被FDA批准用于高胆固醇血症的治疗。除Bempedoic acid外，其它ACL抑制剂，由于其低细胞穿透力、与ACL的低亲和力以及特异性不强等原因，研制受到限制。因此寻找高效、高选择性，同时兼具良好药代动力学性质的小分子ACL抑制剂具有重要意义，对于心血管疾病和癌症等疾病的治疗有着广阔的应用前景。
[0006]天然产物一直是药物分子的主要来源之一(Atanasov et al,Nat.Rev.Drug Discov.,2021,20,200
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216；Newman et al.,J.Nat.Prod.2020,83:770
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803；Tiago et al.,Nat.Chem.2016,8:531
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541)。与合成化学药物相比，植物提取物和组分具有低毒副、不抗药、结构多样和多靶点等优势。因此，从丰富的植物资源(特别是传统药用植物，如中药)中寻找新型ACL小分子抑制剂是现代医药行业发展的重要方向之一。

技术实现思路

[0007]本申请的目的是提供一种金银花提取物的医药用途，本申请经多次药理试验研究发现，金银花提取物具有显著的ACL(ATP柠檬酸裂解酶)抑制活性，基于此，本申请提供一种金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。
[0008]金银花(LoniceraeJaponicaeFlos)别名金银藤、二宝藤、双花、二花等，为忍冬科(Caprifoliacere)多年生半常绿缠绕匍匐灌木忍冬(Lonicera japonicaThunb.)的干燥花蕾或初开花蕾。作为我国常用的一种中药材，已有数千年的使用历史，其始载于《名医别录》被列为上品，现已被收录于《中华人民共和国药典》，具有清热解毒、疏风散热等功效。
[0009]本申请经多次药理试验研究表明，其75％乙醇提取物具有显著的ACL抑制活性，对ACL呈现显著抑制作用，IC
50
值为2.65
±
0.83μg/mL，结果显示，该药材提取物可能对高血脂、动脉粥样硬化、脂肪肝、II型糖尿病、癌症及其它ACL所介导的疾病具有治疗作用，从而在制药领域有巨大的潜在用途。
[0010]本申请的金银花提取物可经本领域技术人员熟知的方法制备获得。例如，以金银花为原料，可采用溶剂提取法以制成浓缩的金银花提取物或将金银花提取物再经层析法制成不同馏分。
[0011]所述的溶剂提取法中，有机溶剂选自水、甲醇或乙醇或多种混合溶剂，在室温下浸渍提取或加热条件下回流提取5～10次获得金银花提取物。
[0012]可选的，所述溶剂为60～90％乙醇[即乙醇与水体积比(v/v)为60～90/40～10的溶液]，所得提取物记为60～90％乙醇提取物；优选的，所述溶剂为75％乙醇[即乙醇与水体积比(v/v)为75/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.金银花提取物在制备ATP柠檬酸裂解酶抑制剂中的用途。2.金银花提取物在制备由ATP柠檬酸裂解酶介导疾病的药物中的用途。3.金银花提取物在制备治疗高脂血症、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病、癌症或肥胖症的药物中的用途。4.根据权利要求1～3任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述金银花提取物为金银花的乙醇提取物或所述乙醇提取物经柱层析后所得的馏分。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述乙醇提取物为75％乙醇提取物。6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述乙醇提取物经大孔树脂柱层析...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡金锋，万江，熊娟，姜春筱，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：