维罗非尼樟脑磺酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术公开了维罗非尼樟脑磺酸盐及其制备方法。这种盐包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和樟脑磺酸；该盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为6.8

【技术实现步骤摘要】
维罗非尼樟脑磺酸盐及其制备方法


[0001]本专利技术涉及医药化学
，特别是涉及维罗非尼樟脑磺酸盐及其制备方法。

技术介绍

[0002]药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。对同一种药物活性成分而言，不同的结晶形式具有不同的理化性质。因此，在制药行业中，获得适宜的药物结晶形式具有重要意义。药物以盐型存在，可以提高药物活性成分的稳定性、溶解性和口服生物利用度等，具有显著的优势。所以，药物盐型是一种改善药物活性成分的理化性质的有效手段。
[0003]维罗非尼(Vemurafenib)的化学名称为N
‑
{3
‑
[5
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1H
‑
吡咯并[2，3
‑
b]吡啶
‑3‑
羰基]‑
2，4
‑
二氟苯基}丙烷
‑1‑
磺酰胺，CAS号为918504
‑
65
‑
1，其化学结构式为：
[0004][0005]维罗非尼是一种BRAF激酶抑制剂，由Plexxikon公司研发，商品名Zelboraf，用于治疗BRAF V600E突变的转移性黑素瘤患。WO2010/114928公开了维罗非尼晶型1和晶型2，并且公开了甲磺酸盐、甲苯磺酸盐，WO2011/057974公开了维罗非尼的固体分散体，WO2012/161776公开了维罗非尼的晶型III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI、硫酸盐、氢溴酸盐和盐酸盐，WO2014/159353公开了维罗非尼盐酸盐的晶型II。维罗非尼的溶解度和口服生物利用度较低，所以采用无定形固体分散体形式上市，临床推荐一次口服剂量为960mg，每日两次，一日总量高达1920mg，不良反应也比较严重。此外，无定形还存在吸湿性和稳定性的问题。因此，本领域仍需要开发具有吸湿性和稳定性更好和口服生物利用度更高的维罗非尼晶体，以开发疗效更好、副作用更小的维罗非尼改良型制剂，这对于提高药物疗效及安全具有重要意义。

技术实现思路

[0006]针对现有技术的不足，本专利技术的目的是提供维罗非尼樟脑磺酸盐，所述盐为结晶形式，具有更优的吸湿性、稳定性和口服生物利用度。此外，本专利技术还涉及这种维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法、包含药物组合物及其用途。
[0007]本专利技术人经过大量的试验研究，成功发现了维罗非尼DL
‑
樟脑磺酸盐、D
‑
樟脑磺酸盐及L
‑
樟脑磺酸盐，这些盐在吸湿性、稳定性和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。
[0008]本专利技术所采取的技术方案是：
[0009]本专利技术提供维罗非尼樟脑磺酸盐，该盐包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和樟脑磺酸，
这种盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta值为6.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
处具有特征峰。
[0010]优选的，这种维罗非尼樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta值为7.6
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、23.6
±
0.2
°
、25.0
±
0.2
°
、25.7
±
0.2
°
、26.0
±
0.2
°
、27.7
±
0.2
°
中的一处或多处具有特征峰。
[0011]优选的，所述樟脑磺酸盐是DL
‑
樟脑磺酸盐、D
‑
樟脑磺酸盐、L
‑
樟脑磺酸盐中的一种。
[0012]本专利技术提供了维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法。
[0013]一种上述维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法，包括如下步骤：将维罗非尼与樟脑磺酸按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌得到盐。
[0014]优选的，上述维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法中，醇类溶剂、酯类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、烷烃类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯；酮类溶剂包括但不限于丙酮；醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、四氢呋喃；腈类溶剂包括但不限于乙腈；烷烃类溶剂包括但不限于正庚烷、环己烷；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或多种。
[0015]优选的，上述维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法中，维罗非尼与樟脑磺酸的总质量与溶剂的用量比为1g∶(5～30)mL。
[0016]本专利技术提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括上述维罗非尼樟脑磺酸盐和药学上可接受的赋形剂。
[0017]本专利技术的有益效果是：
[0018]本专利技术首次将维罗非尼转化为全新的维罗非尼樟脑磺酸盐，与维罗非尼无定形比较，该维罗非尼樟脑磺酸盐在吸湿性、稳定性和口服生物利用度方面具有出人意料的明显优势。
[0019]本专利技术公开的维罗非尼樟脑磺酸盐的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
[0020]本专利技术公开的维罗非尼樟脑磺酸盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
[0021]图1是实施例1制得的维罗非尼DL
‑
樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图；
[0022]图2是实施例1制得的维罗非尼DL
‑
樟脑磺酸盐的差示扫描量热分析图；
[0023]图3是实施例1制得的维罗非尼DL
‑
樟脑磺酸盐的热失重分析图；
[0024]图4是实施例4制得的维罗非尼D
‑
樟脑磺酸盐的X射线粉末衍射图；
[0025]图5是实施例4制得的维罗非尼D
‑
樟脑磺酸盐的差示扫描量热分析图；
[0026]图6是实施例4制得的维罗非尼D<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.维罗非尼樟脑磺酸盐，其特征在于：所述盐包含摩尔比为1∶1的维罗非尼和樟脑磺酸，所述盐以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度在2theta值为6.8
±
0.2
°
、15.2
±
0.2
°
、18.0
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
、20.6
±
0.2
°
、21.2
±
0.2
°
处具有特征峰。2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于：所述盐的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度在2theta值为7.6
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、14.8
±
0.2
°
、15.9
±
0.2
°
、16.3
±
0.2
°
、18.8
±
0.2
°
、22.3
±
0.2
°
、22.9
±
0.2
°
、23...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈嘉媚，杨玲，戴霞林，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：