用于治疗患有普拉德-威利综合征或史密斯-马吉利综合征的受试者的方法技术

本发明专利技术提供了向受试者立即或长期施用某些钾ATP(K

【技术实现步骤摘要】
用于治疗患有普拉德
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威利综合征或史密斯
‑
马吉利综合征的受试者的方法
本申请是申请号为201580072525.9的中国专利申请(申请日：2015年11月12日、专利技术名称：用于治疗患有普拉德
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威利综合征或史密斯
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马吉利综合征的受试者的方法)的分案申请。


[0001]本专利技术涉及钾ATP(K
ATP
)通道开放剂的药物制剂以及它们用于治疗诸如普拉德
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威利综合征(Prader
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Willi Syndrome，PWS)、史密斯
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马吉利综合征(Smith
‑
Magenis syndrome，SMS)等各种疾病和病况的用途。

技术介绍

[0002]以下对本专利技术的背景的说明仅仅被提供作为对理解本专利技术的辅助并且不被承认描述或构成了本专利技术的现有技术。
[0003]ATP敏感性钾(K
ATP
)通道通过使细胞代谢与电活动偶联而在多种组织中起重要作用。K
ATP
通道已经被鉴定为是两种无关蛋白质的八聚体复合物，这两种无关蛋白质以4:4的化学计量组装。第一种是成孔亚基Kir6.x，它形成内向整流K
+
通道；第二种是ABC(ATP结合盒)转运蛋白，也被称为磺酰脲受体(SURx)(Babenko等,Annu.Rev.Physiol.,60:667
‑
687(1998))。Kir6.x成孔亚基对于许多类型的K
ATP
通道来说是常见的，并且具有两个推定的跨膜结构域(被鉴定为TM1和TM2)，它们由孔环(H5)连接。包含SUR受体的亚基包括多个跨膜结构域和两个核苷酸结合折叠。
[0004]根据它们的组织定位，K
ATP
通道以由SUR亚基和Kir亚基以多种组合组装所产生的不同同种型或亚种存在。SUR1亚基与Kir6.2亚基的组合(SUR1/Kir6.2)通常形成脂肪细胞和胰腺B细胞类型的K
ATP
通道，而SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2或Kir6.1组合通常分别形成心脏类型和平滑肌类型的K
ATP
通道(Babenko等,Annu.Rev.Physiol.,60:667
‑
687(1998))。还有证据表明所述通道可能包括Kir2.x亚基。这类钾通道由细胞内ATP抑制并且由细胞内核苷二磷酸激活。这样的K
ATP
通道使细胞的代谢状态与质膜电位相关联并且以这种方式，在调节细胞活性方面起关键的作用。在大多数兴奋细胞中，K
ATP
通道在正常生理条件下关闭并且当组织在代谢方面受损时(例如当(ATP:ADP)比率下降时)开放。这促使K+流出和细胞超极化，从而阻止电压操作的Ca2+通道(VOC)开放。(Prog Res Research,(2001)31:77
‑
80)。
[0005]钾通道开放剂(PCO或KCO)(也被称为通道激活剂或通道激动剂)是一组结构上不同的化合物，它们没有明显的共同药效团与它们拮抗细胞内核苷酸对K
ATP
通道的抑制的能力相关联。二氮嗪是刺激胰腺β细胞中的K
ATP
通道的PCO(参见Trube等,Pfluegers Arch kEur J Physiol,407,493
‑
99(1986))。吡那地尔(pinacidil)和克洛卡林(chromakalim)是激活肌纤维膜钾通道的PCO(参见Escande等，Biochem Biophys Res Commun,154,620
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625(1988)；Babenko等,J Biol Chem,275(2),717
‑
720(2000))。对二氮嗪的反应性已经被证实存在于SUR1亚基的第6个至第11个预测的跨膜结构域(TMD6
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11)以及第一个核苷酸结合折
dose diazoxide treatment on weight loss in obese patients)》)；Alemzadeh等(J Clin Endocr Metab 83:1911
‑
1915(1998)；《低剂量的二氮嗪在体重减轻方面对肥胖高胰岛素血症患者的治疗(low dose diazoxide treatment on weight loss in obese hyperinsulinemic patients)》)；Guldstrand等(Diabetes and Metabolism 28:448
‑
456(2002)；《二氮嗪在肥胖II型糖尿病患者中(diazoxide in obese type II diabetic patients)》)；Ortqvist等(Diabetes Care 27(9):2191
‑
2197(2004)；《在1型糖尿病临床发病的儿童中通过循环C
‑
肽测量β细胞功能(beta
‑
cell function measured by circulating C
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peptide in children at clinical onset of type 1diabetes)》)；Bjork等(Diabetes Care 21(3):427
‑
430(1998)；《二氮嗪对成人I型糖尿病患者的残存胰岛素分泌的作用(effect of diazoxide on residual insulin secretion in adult type I diabetes patients)》)；以及Qvigstad等(Diabetic Medicine 21:73
‑
76(2004))。
[0013]美国专利号5,284,845描述了一种用于使表现出正常的空腹血糖和胰岛素水平并且在口服葡萄糖耐量测试中表现出升高的葡萄糖水平和选自由以下各项组成的组的至少一种胰岛素水平异常的个体的血糖和胰岛素水平正常的方法：延迟的胰岛素峰、放大的胰岛素峰、以及次级升高的胰岛素峰。根据这篇参考文献，所述方法包括在每一餐之前以有效使血糖和胰岛素水平正常的量施用每公斤体重约0.4mg至约0.8mg的量的二氮嗪。
[0014]美国专利号6,197,765描述了施用二氮嗪作为用于综合征X和所引起的并发症的治疗，所述并发症包括高脂血症、高血压、向心性肥胖症、高胰岛素血症以及葡萄糖不耐受受损。根据这篇参考文献，二氮嗪通过消除内源性胰岛素分泌，从而引起与依赖于外源性胰岛素施用以使血糖水平正常的糖尿病患者相当的胰岛素缺乏状态和高血糖水平来干扰胰岛功能。
[0015]美国专利号2,986,573描述了用于治疗高血压的二氮嗪和碱金属盐。
[0016]美国专本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种K
ATP
通道开放剂在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患有史密斯
‑
马吉利综合征(SMS)的受试者的降低的瘦体质量的方法中使用，其中所述K
ATP
通道开放剂是二氮嗪或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少2％。3.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少3％。4.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的瘦体质量或瘦体质量/脂肪质量比增加至少4％。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物还包含至少一种其它活性成分。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法还包括向所述受试者施用人生长激素。7.根据权利要求1所述的用途，其中通过注射施用所述人生长激素。8.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者已经通过向其施用生长激素而接受治疗，并且所述方法包括除了所述生长激素之外，还向所述受试者共同施用所述药物。9.根据权利要求1所述的用途，其中所述受试者已经通过向其施用有效量的K
ATP
通道开放剂而接受治疗，并且所述方法包括除了所述药物之外，还向所述受试者共同施用有效量的生长激素。10.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的过食症减轻至少10％。11.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的过食症减轻至少20％。12.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的过食症减轻至少30％。13.根据权利要求1所述的用途，其中在施用所述药物至少10周后，所述受试者的IGF
‑
1的循环浓度不增加。14.一种K
ATP
通道开放剂在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患有史密斯
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马吉利综合征(SMS)的受试者的攻击行为的方法中使用，其中所述K
ATP
通道开放剂是二氮嗪或其药学上可接受的盐。15.根据权利要求14所述的用途，其中所述方法还包括施用第二治疗产品，其中所述第二产品旨在进一步减少所述一种或多种攻击行为。16.一种K
ATP
通道开放剂在制备药物中的用途，所述药物用于在治疗患有史密斯
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马吉利综合征(SMS)的受试者的高饥饿素血症的方法中使用，其中所述K
ATP
通道开放剂是二氮嗪或其药学上可接受的盐。17.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述药物每天施用两次。18.根据权利要求1至16中任一项所述的用途，其中所述药物每天...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：伊森舍丽斯有限公司，
类型：发明
国别省市：