抗C5抗体用于治疗全身型重症肌无力的剂量和施用制造技术

提供了使用抗C5抗体或其抗原结合片段来临床治疗全身型重症肌无力(gMG)的方法。临床治疗全身型重症肌无力(gMG)的方法。临床治疗全身型重症肌无力(gMG)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗C5抗体用于治疗全身型重症肌无力的剂量和施用
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年2月14日提交的美国临时专利申请第62/805,350号和2019年3月7日提交的美国临时申请第62/814,935号的优先权益，所述申请的全部内容出于所有目的通过引用并入本文。
[0003]参考以电子方式提交的序列表
[0004]以电子方式提交的ASCII文本文件(名称：701828_AX9_0041PC_ST25_Sequence_Listing.txt；大小：55KB；和创建日期：2020年2月10日)中的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。

技术介绍

[0005]补体系统与身体的其它免疫系统协同作用，以抵御细胞和病毒病原体的入侵。至少有25种补体蛋白，它们是血浆蛋白和膜辅因子的复杂集合。血浆蛋白约占脊椎动物血清中球蛋白的10％。补体组分通过在一系列复杂但精确的酶裂解和膜结合事件中相互作用来实现其免疫防御功能。由此产生的补体级联导致产生具有调理、免疫调节和裂解功能的产物。
[0006]重症肌无力(MG)是一种罕见的令人虚弱的神经肌肉接头(NMJ)的获得性自身免疫神经系统疾病，是由自身抗体(auto
‑
Ab)与参与NMJ处信号传导的蛋白质结合所引起的神经肌肉传递失效而导致。这些蛋白质包括烟碱乙酰胆碱受体(AChR)或较不常见的参与AChR聚类的肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)。
[0007]MG可能导致危及生命的呼吸衰竭，称为肌无力危象。MG在美国具有每100,000人14
‑
20人的患病率，影响大约60,000个美国人。其等比例影响男性和女性，但女性发病率在20
‑
30岁最高，与之相比，男性的峰值发作年龄在50
‑
60岁或60
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70岁。大约15％到20％的受试者会在其病程期间经历肌无力危象，75％发生在诊断2年内，需要住院和通气支持。MG的死亡率为大约4％，大部分因呼吸衰竭所致。
[0008]重症肌无力的临床特征为随意骨骼肌的无力和易疲劳。MG最初可表现为眼部肌肉无力，影响眼球和眼睑运动，称为眼型MG(oMG)。百分之十的受试者的疾病限于眼部肌肉。百分之九十的受试者患有全身型MG，具有涉及颈部、头部、脊柱、延髓、呼吸或肢体肌肉的肌肉无力。延髓无力涉及受源自脑干球形部分的神经控制的肌肉，且表现为说话、咀嚼、吞咽和头部控制困难。
[0009]全身型重症肌无力(gMG)患者与眼型重症肌无力(oMG)人群的不同之处在于神经肌肉炎症和由此产生的临床表现不仅限于眼肌，还涉及所有随意肌群：延髓、呼吸、头部、颈部、躯干或周围肌肉，无论是否累及眼睛。严重的无力和毁灭性后果，包括言语不清、构音障碍、吞咽困难、视力模糊、呼吸急促(活动和休息时)、上肢和下肢无力、行动不便、进行日常生活活动(ADL)的能力明显下降、极度疲劳和需要机械通气的肺衰竭发作是gMG的标志。与孤立性oMG患者相比，gMG患者的发病率更高且疾病负担也更高。gMG是一种罕见的疾病，估计患病率为百万分之145到百万分之278。gMG患者患有毁灭性的炎症性神经肌肉病症，治疗
选择有限。
[0010]因gMG加重而住院很常见，需要呼吸支持，包括继发于呼吸衰竭(例如，肌无力危象)的机械通气和放置肠胃管以获得营养支持和预防吞咽困难相关误吸。据报道，患有更晚期gMG的患者在诊断后10年的死亡率增加高达40％。
[0011]虽然MG无法治愈，但存在降低肌肉无力且改善神经肌肉功能的疗法。当前可用的重症肌无力治疗旨在调节神经肌肉传递，抑制致病抗体的产生或影响，或抑制炎症性细胞因子。目前没有特异性靶向NMJ损伤的潜在病理生理学的专门治疗：抗AChR抗体
‑
AChR相互作用通过经典路径和炎症引起补体活化，从而导致破坏NMJ。不存在矫正MG中的自身免疫缺陷的专门治疗。通过免疫抑制疗法(IST)
‑
也就是目前的护理标准，其通常组合胆碱酯酶抑制剂、皮质类固醇和免疫抑制药物(最常见的是硫唑嘌呤[AZA]、环孢菌素和霉酚酸酯[MMF])，大部分患有MG的受试者的疾病受到合理的控制。然而，这些疗法可能并非对所有患者来说都是最佳的，且有一类受试者对IST的反应不足或无法耐受IST，且还有一些受试者需要通过血浆交换(PE)和/或静脉内免疫球蛋白(IVIg)进行反复治疗以维持临床稳定性。
[0012]在难以控制的情况下，gMG患者会经历持续的炎症、组织破坏和随之而来的严重并发症，包括严重的肌肉无力、活动能力受损、呼吸急促、肺功能衰竭、极度疲劳、误吸风险和ADL显著受损。这些患者通常在成年时被诊断出来，中位发病年龄为36至60岁。由于与gMG相关的并发症，许多患者无法工作或工作能力下降，难以照顾自己和他人，并且需要帮助说话、进食、行走、呼吸和执行ADL。
[0013]不受控制的终末补体活化与实验性自身免疫性gMG的动物模型以及人其它形式的自身免疫性神经病有关。Auto
‑
Ab识别目标神经或肌肉组织，包括AChR，这导致神经或肌肉表面处不受控制的终末补体活化。
[0014]自身抗体驱动的不受控制的终末补体活化与膜攻击复合物(MAC)依赖性裂解和活化，以及NMJ处的C5a依赖性炎症导致AChR丢失和神经肌肉传递失效。与这个模型一致，在MG患者的NMJ中发现补体组分C3片段(C3a和C3b)和MAC C5b
‑
9。
[0015]由于MG无法治愈，且标准护理并非对所有患者都有效，因此需要提供用于治疗这些患者的改进方法。

技术实现思路

[0016]本文提供用于治疗人患者的全身型重症肌无力(gMG)的组合物和方法，其包括向患者施用抗C5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段是根据特定临床剂量方案(即，以特定剂量且根据特定给药时间表)施用(或供施用)。
[0017]雷武珠单抗(ravulizumab)(也称为抗体BNJ441、ALXN1210或Ultomiris
TM
)包含分别具有SEQ ID NO：14和11中所示序列的重链和轻链，或其抗原结合片段和变体。术语BNJ441、ALXN1210、雷武珠单抗和Ultomiris
TM
可在本文件中互换使用，但均指同一抗体。因此，用于本文所描述的方法中的示例性抗体是雷武珠单抗或包含雷武珠单抗的重链和轻链互补决定区(CDR)或可变区(VR)的抗体。
[0018]在一些实施方案中，所述抗体包含具有SEQ ID NO：12中所示序列的雷武珠单抗的重链可变(VH)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和具有SEQ ID NO：8中所示序列的雷武珠单抗的轻链可变(VL)区的CDR1、CDR2和CDR3结构域。在一些实施方案中，所述抗体包含如分别在
SEQ ID NO：19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，和如分别在SEQ ID NO：4、5和6中所示本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗人患者的重症肌无力(MG)的方法的组合物，所述治疗包括向所述患者施用有效量的所述组合物，其中所述组合物包含抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含如分别在SEQ ID NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，和如分别在SEQ ID NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列。2.根据权利要求1使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中变体人Fc CH3恒定区在对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met
‑
429
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Leu和Asn
‑
435
‑
Ser取代，均采用EU编号。3.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在施用周期的第1天以如下负荷剂量施用一次：i.向体重≥40至<60kg的患者施用2400mg，ii.向体重≥60至<100kg的患者施用2700mg，或iii.向体重≥100kg的患者施用3000mg；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以如下维持剂量：i.向体重≥40至<60kg的患者施用3000mg，ii.向体重≥60至<100kg的患者施用3300mg，或iii向体重≥100kg的患者施用3600mg。4.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段包含SEQ ID NO:12的重链可变区和SEQ ID NO:8的轻链可变区。5.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段还包含SEQ ID NO:13的重链恒定区。6.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段包含：包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列的重链多肽和包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链多肽。7.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段在pH 7.4和25℃下以0.1nM≤K
D
≤1nM范围内的亲和力解离常数(K
D
)与人C5结合。8.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段在pH 6.0和25℃下以K
D
≥10nM与人C5结合。9.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中向体重≥40至<60kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以2400mg的负荷剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3000mg的维持剂量施用。10.根据权利要求1至8中任一项使用的组合物，其中向体重≥60至<100kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以2700mg的负荷剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3300mg的维持剂量施用。11.根据权利要求1至8中任一项使用的组合物，其中向体重≥100kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以3000mg的负荷剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3600mg的维持剂量施用。
12.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗在所述施用周期期间将所述抗体或所述其抗原结合片段的血清谷浓度维持在100μg/mL或更高。13.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗在所述施用周期期间将所述抗体或所述其抗原结合片段的血清谷浓度维持在200μg/mL或更高。14.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗将游离抗体或其抗原结合片段浓度维持在0.309至0.5g/mL或更低。15.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中在所述施用周期之后每八周以3000mg、3300mg或3600mg的剂量施用所述抗体或所述其抗原结合片段，持续长达两年。16.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体或所述其抗原结合片段被配制用于静脉内施用。17.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述患者先前未用补体抑制剂治疗。18.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述施用周期是总共26周的治疗。19.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗导致终末补体抑制。20.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗使得所述患者在治疗26周之后经历重症肌无力日常生活活动(MG
‑
ADL)评分的临床上有意义的改善(降低)。21.根据权利要求20使用的组合物，其中所述患者经历的所述临床上有意义的改善是在治疗26周之后所述患者的MG
‑
ADL评分降低至少3分。22.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后定量重症肌无力(QMG)评分的临床上有意义的改善(降低)。23.根据权利要求22使用的组合物，其中所述患者经历的所述临床上有意义的改善是在治疗26周之后所述患者的QMG降低至少5分。24.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后重症肌无力综合(MGC)评分的临床上有意义的改善(降低)。25.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后如通过重症肌无力生活质量(MG
‑
QOL15r)评分所测量的生活质量的临床上有意义的改善(降低)。26.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后如通过神经QOL疲劳评分所测量的神经疲劳的临床上有意义的改善(降低)。27.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后如通过欧洲生活质量(EQ
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5D
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5L)健康状况评分所测量的健康状况的临床上有意义的改善(降低)。28.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述治疗引起在治疗26周之后美国重症肌无力基金会(MGFA)干预后状态(PIS)的临床上有意义的改善(降低)。29.根据权利要求1至28中任一项使用的组合物，其中所述重症肌无力是全身型重症肌无力(gMG)。30.根据权利要求29使用的组合物，其中所述gMG患者呈抗AChR抗体阳性。31.根据前述权利要求中任一项使用的组合物，其中所述抗体是雷武珠单抗。32.一种用于治疗人患者的重症肌无力(MG)的试剂盒，所述试剂盒包含：
(a)一定剂量的抗体或其抗原结合片段，其包含具有SEQ ID NO:12中所示序列的重链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域，和具有SEQ ID NO:8中所示序列的轻链可变区的CDR1、CDR2和CDR3结构域；和(b)根据前述权利要求中任一项使用所述抗体或所述其抗原结合片段的说明书。33.根据权利要求32所述的试剂盒，其中所述抗体或所述其抗原结合片段包含与人新生儿Fc受体(FcRn)结合的变体人Fc恒定区，其中变体人Fc CH3恒定区在对应于甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met
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429
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Leu和Asn
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435
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Ser取代，均采用EU编号。34.根据权利要求32所述的试剂盒，其中向体重≥40至<60kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以2400mg的负荷剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3000mg的维持剂量施用。35.根据权利要求32所述的试剂盒，其中向体重≥60至<100kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以2700mg的剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3300mg的维持剂量施用。36.根据权利要求32所述的试剂盒，其中向体重≥100kg的患者施用所述抗体或所述其抗原结合片段：(a)在所述施用周期的第1天以3000mg的剂量施用一次；且(b)在所述施用周期的第15天和此后每八周以3600mg的维持剂量施用。37.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：亚力兄制药公司，
类型：发明
国别省市：