可吸入治疗剂制造技术

一种用于治疗受试者的气道的治疗剂，其包含一种或多种类型或大小的颗粒，每种颗粒进而包含在其中容纳粘液溶解剂或另一种药物的可生物降解外壳。可以使用分散装置来递送计量剂量的粘液溶解剂，并且可以将所述分散装置配置为由受试者自身给药。将所述粘液溶解剂包封在脂质体制剂中可以防止过早氧化，并且在递送至上呼吸道或下呼吸道的目标位置时保持药物功效。效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可吸入治疗剂
[0001]交叉引用数据
[0002]本专利申请要求2019年2月22日提交的美国临时专利申请第62809316号的优先权日的权益，其名称为“作为治疗剂的小分子和大分子的特定吸入制剂”，将其通过引用完整并入本文。

技术介绍

[0003]在不限制本专利技术范围的情况下，结合可吸入治疗剂来描述本专利技术的背景。更具体地说，本专利技术描述了用于治疗肺、气道和呼吸系统疾病的可吸入颗粒，其包含容纳在诸如脂质体制剂的可生物降解胶囊内的粘液溶解剂。
[0004]呼吸系统的主要功能是将空气吸入受试者的肺部，并允许与循环和灌注肺组织的血液进行气体交换。肺是人体最重要的呼吸器官，在这里有效且高效地进行必需的氧气和二氧化碳以及一氧化碳的正常气体交换。肺执行其气体交换功能，因为它直接接近和暴露于外部空气和环境，藉此进行这种气体交换。为了实现这一重要作用，肺上皮组织以水合粘液薄膜保持湿润，所述粘液包含各种蛋白质，除了其他蛋白质和酶以外，包括粘蛋白、生理阳离子和阴离子，比如钠、钾、钙、氯化物、碳酸氢盐、碳酸盐、磷酸盐等，它们的维持按含水克分子渗透压浓度计。
[0005]粘液运输系统是气道抵抗吸入碎片、细菌和其他传染原的基本防御。吸入的外来颗粒被截留在粘液层中，随后通过纤毛清除而被推出肺部。充分水合的粘液有助于这些外来物质的纤毛清除，并保持呼吸道受到保护。健康和正常肺中的粘液纤毛清除(MCC)是通过清除水合良好的粘液/液体的纤毛运动来促进的，并且也是通过诸如钠和氯转运系统的细胞离子转运系统来促进的。在缺乏足够的粘液水合作用和起作用的纤毛以及离子转运系统的情况下，粘液变得过度粘稠和粘着，形成“粘液栓”。这导致气道阻塞、不能正常呼吸(氧气交换不足)以及反复的肺部气道和耳部感染。反复感染引起永久性肺损伤，并可能导致呼吸衰竭。
[0006]各种呼吸系统疾病的最初原因可有不同，包括针对各种化合物、自由基、活性氧类(ROS)和其他物质(由于吸烟、毒素暴露、慢性呼吸道感染等)的环境暴露，以及遗传病因，比如囊性纤维化(CF)和原发性纤毛运动障碍(PCD)中的功能蛋白的突变。在各种呼吸系统和肺部疾病中，广泛确立的是，疾病的常见表现是正常粘液清除的缺乏或减少以及浓稠、粘稠和粘着的粘液或痰的形成。越来越高的粘稠和粘着的粘液或痰被认为是由慢性“氧化应激”的增加、粘液的水合和运动的缺乏引起的，其导致粘液状态的改变，其中一个常见要素是，通过多个分子间和分子内二硫键的形成，正常粘液蛋白质比如粘蛋白和其他蛋白质寡聚化。这与增加的非共价蛋白质
‑
蛋白质相互作用偶联，由于增加的氢键键合和疏水的蛋白质间和蛋白质内相互作用，蛋白质结构进一步聚集。这些分子变化/相互作用由此增加了自然保持的粘液的弹性和粘度，导致自然粘液清除机制和系统的效率降低。由于纤毛(排列在呼吸器官上的微小毛发状结构)和相关蛋白质基因突变引起的离子转运蛋白的功能障碍，粘液清除也受到阻碍。总的来说，产生的蛋白质间和蛋白质内二硫键以及各种氢键键合、蛋白
质
‑
蛋白质亲水和疏水相互作用负责改变正常的粘液结构以及建立和维持蛋白质寡聚化，从而产生通常被称为“粘液栓”的网状蛋白质网络。此外，炎症过程，包括中性粒细胞向炎症部位募集、毒性暴露或感染，导致氧化环境增加并伴随细胞死亡，这进而使包括DNA、脂质、纤维蛋白和外来颗粒以及病原体的细胞碎片积累，导致浓稠的粘液，所述粘液由于太粘稠和粘着而不能正常流动和去除。MCC的减少进而起作用，使粘液栓加剧，并为呼吸道细菌生长提供了丰富的生长环境。这一连串的分子过程累积地导致慢性呼吸问题、反复的气道、肺部和鼻腔感染，并持续和发展为肺损伤。
[0007]结构改变和高度粘稠的粘液栓是多种肺部疾病比如原发性纤毛疾病(PCD)、囊性纤维化、支气管扩张、鼻窦炎、鼻鼻窦炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要表现，慢性阻塞性肺疾病是一个涵盖性术语，用于一系列广泛的肺病，比如肺气肿、支气管炎等)。聚集结构的粘液或痰改变了随疾病而变化的大分子组成和生物物理特性。这些疾病的根本原因基于遗传和环境因素而异，但所有这些疾病的共同特征是粘液清除减少，导致气道阻塞、细菌和病原体滞留、复发性感染和反复炎症。这进而逐渐损害肺部，并且可能最终引起呼吸衰竭或/和需要肺移植。
[0008]大多数这些疾病的当前护理标准(某些人群中的CF除外)仍然侧重于着手解决症状和并发症。这些标准包括：
[0009]·
预防、控制和治疗肺部、鼻窦和耳部感染(口服和静脉注射抗生素和抗感染药物)
[0010]·
使滞留的粘稠粘液和痰水合并将其清除。(水分吸入器和盐水支气管灌洗)
[0011]·
减轻肿胀和炎症(皮质类固醇和支气管扩张剂)
[0012]·
扩张气道以促进呼吸(支气管扩张剂)
[0013]·
手动地或借助设备的CPT(胸部物理治疗)。
[0014]·
外科手术(鼓膜造孔术、鼻窦手术、肺移植)
[0015]除手术之外，所有这些方法仅显示出边缘性或暂时的缓解，并且不能有效地解决浓稠的、粘稠的、粘着的粘液栓这个基本问题，而粘液栓是引起呼吸困难和细胞、颗粒碎片和病原体滞留、复发性感染以及不可逆和进行性肺损伤的罪魁祸首。
[0016]因此，非常需要一种安全、有效和可靠的治疗选择，比如本专利技术所述的组合物，其用于破坏负责蛋白质聚合/粘液栓形成的关键键，从而使粘稠的粘液流化，以解决和减轻许多罕见和常见的肺部和呼吸系统/肺疾病的基本问题，并且促进MCC。这将显著改善患有上述疾病的患者的生活质量。首先，它将使粘液流化并清除气道阻塞，改善气体交换并解决呼吸问题，其次，通过将病原体完全暴露于抗生素(以前被遮蔽在粘液栓中)来预防复发感染，从而使其他干预措施更有效，以及第三，预防永久性肺损伤。
[0017]还需要保护粘液溶解剂在递送到治疗部位时免于氧化。某些粘液溶解剂在到达其目标之前可能容易氧化，这可能降低其功效。这可以解释临床试验中的结果不一致。需要对粘液溶解剂提供免于氧化的保护，以使其效力最大化。

技术实现思路

[0018]因此，本专利技术的目的是，通过提供允许粘液有效溶解的新型可吸入治疗剂来克服现有技术的这些和其他缺点。
[0019]本专利技术的另一个目的是，提供被设计成以较低的药物剂量提供有效治疗的新型可吸入治疗剂，从而减少可能的副作用，并且允许在重复应用中进行多次给药。
[0020]本专利技术的一个另外的目的是，提供被配置为由医学专业人员给药或自身给药的新型可吸入治疗剂，从而使这样的治疗适合在家中进行递药。
[0021]本专利技术的又另一个目的是，提供被配置成在活性药物直接递送到气道目标部位之前保护该活性药物免于氧化和粘液溶解活性的丧失的新型治疗剂，从而保持其效力一直到其与目标部位发生即时相互作用。
[0022]在最基本的形式中，可将本专利技术描述为至少一种或几种可吸入颗粒。每个颗粒可包含容纳在一种或几种类型的可生物降解胶囊中的粘液溶解剂或另一种适合的活性治疗剂。根据气道本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者的气道的治疗剂，其中改进的特征在于，所述治疗剂包含在分散装置中的第一可吸入颗粒和第二可吸入颗粒的组合，所述分散装置被配置为在重复应用中进行所述治疗剂的自身给药，每个所述第一可吸入颗粒包含容纳在第一可生物降解胶囊内的第一粘液溶解剂，每个所述第二可吸入颗粒包含容纳在第二可生物降解胶囊内的所述第一或第二粘液溶解剂，由此所述第一粘液溶解剂和/或所述第二粘液溶解剂在从所述对应的第一可生物降解胶囊或所述第二可生物降解胶囊释放并在所述受试者的所述气道的目标位置吸收之前受到保护而免于氧化。2.根据权利要求1所述的治疗剂，其中所述第一粘液溶解剂或所述第二粘液溶解剂选自由以下组成的化合物组：N
‑
乙酰半胱氨酸、2
‑
巯基乙烷磺酸盐、L
‑
α
‑
脲基
‑
巯基丙酸、溴己新、抗坏血酸、N
‑
丁基半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、氨基酸半胱氨酸的N
‑
衍生物和C
‑
衍生物、半胱氨酸和谷氨酸的二肽、天冬氨酸的二肽、盐酸氨溴索、DNA酶和DNA裂解剂。3.根据权利要求1所述的治疗剂，其中所述第一可生物降解胶囊的至少一种具有脂质体制剂。4.根据权利要求1所述的治疗剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：希拉治疗公司，
类型：发明
国别省市：