用于治疗癌症的免疫调节组合和方法技术

本公开的实施方式涉及使用联合疗法治疗癌症的免疫调节组合物和方法。癌症的免疫调节组合物和方法。癌症的免疫调节组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的免疫调节组合和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月26日提交的申请号为62/785,137的美国临时专利申请的优先权权益，其全部公开内容以引用的方式并入本文中。


[0003]当前公开的实施方式涉及免疫调节组合和使用组合疗法治疗癌症的方法。

技术介绍

[0004]髓源性抑制细胞(MDSC)是一种多样化的未成熟骨髓细胞群，其具有强大的免疫抑制活性，并且由于几乎在所有癌症患者体内积累，因此越来越多地被认为是抗肿瘤免疫的主要破坏者。髓源性抑制细胞包括一系列发育不成熟且处于不同骨髓生成阶段的骨髓细胞。
[0005]小鼠中有两种主要的MDSC亚型，单核细胞MDSC(M
‑
MDSC)和粒细胞MDSC(G
‑
MDSC)。M
‑
MDSC是单核的，G
‑
MDSC是多形核的。两种类型都表达髓系标记CD11b和粒细胞标记Gr1。Gr1包括两个不同的分子，Ly6C和Ly6G。M
‑
MDSC具有较低水平的Gr1表达并表达Ly6C，而G
‑
MDSC具有较高水平的Gr1并表达Ly6G。
[0006]还有两种类型的人类MDSC。两种类型都表达CD11b；但是，没有与小鼠Gr1标记等效的标记。相反，人类M
‑
MDSC的特征在于其通过CD15和CD66b的表达来表达CD14和G
‑
MDSC。这两种类型还表达一般髓系标记CD33，并且缺乏淋巴细胞和NK细胞的谱系标记。由于这些标志物也由单核细胞表达，因此MDSC与单核细胞的区别在于其不存在HLA
‑
DR。
[0007]对小鼠和人类的研究表明，MDSC在大多数癌症患者体内积聚，促进肿瘤进展、抑制抗肿瘤免疫，并且是许多癌症免疫疗法的障碍。例如，MDSC通过产生VEGF促进新血管形成，并通过产生基质金属蛋白酶促进侵袭和转移，从而促进肿瘤生长；通过上调Arg1和诱导型NO合酶，MDSC阻止T细胞活化和作用。此外，MDSC下调巨噬细胞产生1型细胞因子IL
‑
12，抑制NK介导的肿瘤细胞裂解，并诱导T调节细胞。
[0008]Toll样受体(TLR)是先天免疫的关键部分，是抵御病原体的第一道防线。瑞喹莫德是TLR7和8的配体，可直接激活先天免疫细胞，包括骨髓树突细胞、浆细胞样树突细胞和单核细胞/巨噬细胞。这种激活可能导致共刺激分子的激活、抗病毒细胞因子的产生以及细胞介导的NK细胞和T细胞免疫反应的刺激。

技术实现思路

[0009]一般而言，当前公开的实施方式提供用于治疗癌症的治疗组合和方法。
[0010]一方面，当前公开的实施方式提供了一种用于在需要这种治疗的受试者中治疗肿瘤或异常细胞增殖的方法，包括向所述受试者施用：
[0011]化学治疗剂，所述化学治疗剂的量能够减少所述受试者的血液、脾脏和/或肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC)群体；和
[0012]有效量的免疫治疗剂。
[0013]在一些实施方式中，化学治疗剂包含MDCS抑制剂。
[0014]在一些实施方式中，MDSC抑制剂是引起MDSC细胞凋亡和/或坏死，或引起细胞毒性，或引起c
‑
kit、或VEGFR、或ARG1、或iNOS、或S100或MMPs功能，或者是ROS ERK激活或抗氧化基因的抑制的分子。在一些实施方式中，抑制剂选自紫杉醇、吉西他滨、5
‑
氟尿嘧啶、奥沙利铂、顺铂、卡铂、达沙替尼、舒尼替尼和多柔比星组成的组。
[0015]在一些实施方式中，以能够将所述受试者的血液、脾脏和/或肿瘤微环境中的MDSC的量减少10％至95％，优选至少30％的量提供化学治疗剂。
[0016]在一些实施方式中，提供的化学治疗剂的量小于用作单一疗法时的量，例如为标准单一疗法剂量的50％。
[0017]在一些实施方式中，化学治疗剂为吉西他滨，并且量为400
‑
625mg/m2。
[0018]在一些实施方式中，MDSC表达CD11b、CD15、CD33和CD66b。在一些实施方式中，MDSC表达CD11b、CD14和CD33。
[0019]在一些实施方式中，在施用所述免疫治疗剂之前并且在施用所述免疫治疗剂之前7天内施用化学治疗剂。
[0020]在一些实施方式中，在施用所述免疫治疗剂之前施用化学治疗剂。
[0021]在一些实施方式中，在施用所述免疫治疗剂之前至少一、二、三、四、五天、六天或七天施用化学治疗剂。
[0022]在一些实施方式中，在施用所述化学治疗剂之后，在所述受试者中血液和/或肿瘤微环境中的MDCS的量减少10％至95％，或至少约50％之后施用免疫治疗剂。
[0023]在一些实施方式中，免疫治疗剂包含TLR7激动剂但不包含TLR8激动剂、TLR8激动剂但不包含TLR7激动剂、或TRL7和TLR8两者的激动剂。
[0024]在一些实施方式中，免疫治疗剂是TLR7和TLR8的激动剂。
[0025]在一些实施方式中，免疫治疗剂具有式(I)的结构：
[0026][0027]其中虚线代表键或键不存在；
[0028]X为S或
‑
NR1，R1为
‑
W0‑
W1‑
W2‑
W3‑
W4，
[0029]W0为键、烷基、烯基、炔基、烷氧基或
‑
烷基
‑
S
‑
烷基
‑‑
，
[0030]W1为键、
‑‑
O
‑‑
或
‑
NR2‑‑
，其中R2为氢、烷基或烯基，
[0031]W2为键、
‑‑
O
‑‑
、
‑‑
C(O)
‑‑
、
‑‑
C(S)
‑‑
或
‑
S(O)2‑
，
[0032]W3为键、
‑‑
NR3‑‑
，其中R3为氢、烷基或烯基，
[0033]W4为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、
芳基、杂芳基、杂环基、
‑‑
NH2、硝基、
‑‑
烷基
‑
羟基、
‑‑
烷基
‑
芳基、
‑‑
烷基
‑
杂芳基、
‑‑
烷基
‑
杂环基、
‑‑
O
‑
R4、
‑‑
O
‑
烷基
‑
R4、
‑‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在需要治疗的受试者中治疗肿瘤或异常细胞增殖的方法，包括向所述受试者施用：(i)化学治疗剂，其量能够减少所述受试者的血液、脾脏和/或肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞(MDSC)群体；和(ii)有效量的免疫治疗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述MDSC抑制剂选自由紫杉醇、吉西他滨、5
‑
氟尿嘧啶、奥沙利铂、顺铂、卡铂、达沙替尼、舒尼替尼和多柔比星组成的组。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂的量能够将所述受试者的血液、脾脏和/或肿瘤微环境中的MDCS的量减少10％至95％。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂的量小于用作单一疗法时的量。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化学治疗剂是吉西他滨，并且量为400
‑
625mg/m2。6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述MDSC表达CD11b、CD15、CD33和CD66b。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述MDSC表达CD11b、CD14和CD33。8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在施用所述免疫治疗剂之前并且在施用所述免疫治疗剂之前7天内施用所述化学治疗剂。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在施用所述免疫治疗剂之前施用所述化学治疗剂。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在施用所述免疫治疗剂之前至少1、2、3、4、5天、6天或7天施用所述化学治疗剂。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在施用所述化学治疗剂后，在所述受试者中血液和/或肿瘤微环境中的MDCS的量减少10％至95％之后施用所述免疫治疗剂。12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述免疫治疗剂包括TLR7和/或TLR8激动剂。13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述免疫治疗剂是TLR7和TLR8的激动剂。14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述免疫治疗剂具有式(I)的结构：其中虚线代表键或键不存在；X为S或
‑
NR1，R1为
‑
W0‑
W1‑
W2‑
W3‑
W4，W0为键、烷基、烯基、炔基、烷氧基或
‑
烷基
‑
S
‑
烷基
‑‑
，W1为键、
‑‑
O
‑‑
或
‑
NR2‑‑
，其中R2为氢、烷基或烯基，W2为键、
‑‑
O
‑‑
、
‑‑
C(O)
‑‑
、
‑‑
C(S)
‑‑
或
‑
S(O)2‑
，
W3为键、
‑‑
NR3‑‑
，其中R3为氢、烷基或烯基，W4为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑‑
NH2、硝基、
‑‑
烷基
‑
羟基、
‑‑
烷基
‑
芳基、
‑‑
烷基
‑
杂芳基、
‑‑
烷基
‑
杂环基、
‑‑
O
‑
R4、
‑‑
O
‑
烷基
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
O
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
‑‑
S
‑
R4、
‑‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
NH
‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
烷基
‑
S
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
NHR4、
‑‑
NR4R4、
‑‑
NH
‑
烷基
‑
R4、卤素、
‑‑
CN、
‑‑
NO2和
‑
SH组成的组，其中R4独立地为氢、烷基、烯基、
‑‑
烷基
‑
羟基、芳基、杂芳基、杂环基或卤代烷基；Z为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、卤代烷基、杂芳基、杂环基，其各自任选地可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、卤素、氰基、硝基、
‑‑
N(R5)2、
‑‑
烷氧基
‑
烷基、
‑‑
烷氧基
‑
烯基、
‑
C(O)
‑
烷基、
‑
C(O)
‑
O
‑
烷基、
‑‑
O
‑
C(O)
‑
烷基、
‑‑
C(O)
‑
N(R5)2、芳基、杂芳基、
‑‑
CO
‑
芳基和
‑
CO
‑
杂芳基组成的组，其中每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、
‑‑
烷基
‑
芳基或
‑
烷基
‑
杂芳基；R为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤素、芳基、杂芳基、杂环基，其各自任选地被被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑‑
NH2、硝基、
‑‑
烷基
‑
羟基、
‑‑
烷基
‑
芳基、
‑‑
烷基
‑
杂芳基、
‑‑
烷基
‑
杂环基、
‑‑
O
‑
R4、
‑‑
O
‑
烷基
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
O
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
NH
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
NR4R4、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
O
‑
R4、
‑‑
O
‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
S
‑
R4、
‑‑
C(O)
‑
S
‑
R4、
‑‑
S
‑
C(O)
‑
R4、
‑‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
NH
‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
烷基
‑
S
‑
R4、
‑‑
烷基
‑
S(O)2‑
R4、
‑‑
NHR4、
‑
NR4R4、
‑‑
NH
‑
烷基
‑
R4、卤素、
‑‑
CN和
‑
SH组成的组，其中R4独立地为氢、烷基、烯基、烷氧基、
‑‑
烷基
‑
羟基、芳基、杂芳基、杂环基或卤代烷基；n为0、1、2、3或4；Y为
‑
NR6R7、
‑
CR6R7R8或
‑
烷基
‑
NH2，其各自任选地可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、
‑‑
NH2、卤素、
‑‑
N(R5)2、
‑‑
烷氧基
‑
烷基、
‑‑
烷氧基
‑
烯基、
‑‑
C(O)
‑
烷基、
‑‑
C(O)
‑
O
‑
烷基、
‑‑
C(O)
‑
N(R5)2、芳基、杂芳基、
‑‑
CO
‑
芳基和
‑
CO
‑
杂芳基组成的组，其中R6、R7和R8独立地为氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、烷硫基、芳硫基、
‑‑
烷基
‑
羟基、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
O
‑
R9、
‑‑
烷基
‑
C(O)
‑
R9或
‑
烷基
‑
OC(O)
‑
R9，其中每个R5独立地为氢、烷基、卤代烷基、
‑‑
烷基
‑
芳基或
‑
烷基
‑
杂芳基，其中R9为氢、烷基、烯基、卤素或卤代烷基；X和Z一起可任选地形成(5
‑
9)元环。15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述免疫治疗剂是选自由：2
‑
丙基噻唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、1
‑
(2
‑
甲基丙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
a,a
‑
二甲基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、1
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基氨基甲基咪唑并)
‑
[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)
‑2‑
甲基丙
‑2‑
醇、N
‑
[4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基)丁基
‑
]甲磺酰胺、4
‑
氨基
‑2‑
乙氧基甲基
‑
aa
‑
二甲基
‑
6,7,8,9
‑
四氢
‑
1h
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、4
‑
氨基
‑
aa
‑
二甲基
‑2‑
甲氧基乙基
‑
1h
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
乙醇、1
‑
{2
‑
[3
‑
(苄氧基)丙氧基]乙基}
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、N
‑
[4
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
丁基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c][1,5]萘啶
‑1‑
基)丁基]
‑
n'
‑
丁基脲、N1
‑
[2
‑
(4
‑
氨基
‑2‑
丁
基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c][1,5]萘啶
‑1‑
基)乙基]
‑2‑
氨基
‑4‑
甲基戊酰胺、N
‑
(2
‑
{2
‑
[4
‑
氨基
‑2‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基]乙氧基}乙基)
‑
n'
‑
苯基脲、1
‑
(2
‑
氨基
‑2‑
甲基丙基)
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、1
‑
{4
‑
[(3,5
‑
二氯苯基)磺酰基]丁基}
‑2‑
乙基
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑4‑
胺、N
‑
(2
‑
{2
‑
[4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉
‑1‑
基]乙氧基}乙基)
‑
n'
‑
环己基脲、N
‑
{3
‑
[4
‑
氨基
‑2‑
(乙氧基甲基)
‑
1H
‑
咪唑并[4,5
‑
c]喹啉<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李立新，刘华涛，
申请(专利权)人：博笛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：