胃肠疾病及其症状的治疗制造技术

本文公开了减轻患有炎性肠病(IBD)的受试者的肠道中的炎症和慢性疼痛的方法。特别公开的是施用无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胃肠疾病及其症状的治疗
[0001]相关申请的交叉到用
[0002]本申请要求于2018年12月17日提交的美国临时申请第62/780,574号和于2019年6月18日提交的美国临时申请第62/862,808号的优先权，两者均通过引用整体并入本文。

技术介绍

[0003]本公开大体上涉及降低神经元敏感性从而减轻肠道中的炎症和慢性疼痛的方法。特别地，本文已经发现，通过阻断APE1途径，经由施用无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂(例如APX3330)，调节参与胃肠道炎症的转录因子(TF)，从而减轻患有胃肠道疾病，特别是炎性肠病(IBD)的受试者的肠道中的炎症或慢性疼痛。
[0004]肠神经系统(ENS)控制或调节重要的胃肠功能，包括运动性、分泌、局部免疫和炎症，并且代表了大脑外最大的自主神经元集合。涉及ENS的疾病(例如，炎性肠病(IBD))是全世界造成健康负担的常见和主要因素。
[0005]炎性肠病(IBD)与ENS的损伤有关，其特征是导致复发性腹泻和腹痛的小肠和/或结肠的慢性严重炎症。克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是IBD的两种主要临床病理亚型。尽管二者都是慢性和复发性肠炎性疾病，但它们可以通过胃肠道中的炎症位置和肠壁中组织学改变的性质来进行区分。从解剖学上讲，CD可以影响从口腔到肛门的整个胃肠道，虽然它通常会影响末端回肠和结肠。UC则限于直肠、结肠和盲肠。在显微镜下，CD是透壁的并且通常是不连续的，而UC仅以连续模式影响肠粘膜。
[0006]由于与炎症症状相关的疲劳以及由于患者经受的慢性疼痛，IBD是一种非常致残的疾病。目前约有160万美国人患有IBD，自2011年以来增加了约200,000人。IBD的发病机制仅被部分了解；涉及各种环境和宿主(例如，遗传、上皮、免疫和非免疫)因素。免疫系统、肠道共生细菌/病原体和宿主基因型之间复杂的相互作用被认为是IBD发展的基础。这些复发性慢性炎症似乎是由针对环境因素和/或寄生在遗传上易感宿主远端回肠和结肠的共生细菌/病原体亚群的过度侵袭性T细胞反应引起的。
[0007]在IBD中，基因易损性(genetic vulnerability)的存在导致肠道抗原向效应细胞的识别和呈递中断。随之而来的不适当适应性免疫反应导致对共生菌的耐受性丧失以及对肠道病原体的炎症反应的放大和维持，尤其是在免疫系统薄弱的CD中。与炎症相同，免疫细胞在肠粘膜和神经末梢附近的浸润导致肠道神经免疫直接接触。这些相互作用导致内脏传入的激活，这是继炎症后慢性腹痛发展的第一步。
[0008]目前，对于被诊断为功能性胃肠病(如IBD)的患者，尚无治愈方法或有效治疗方法。目前IBD治疗的主要目标是通过关注症状来诱导临床缓解，然后长期维持，以实现最佳的可获得的生活质量。由于目前的疗法疗效有限，用于治疗患有IBD的受试者肠道中的炎症和慢性疼痛的新疗法具有临床意义。因此，本公开提供了对减轻炎症和/或慢性疼痛的途径的思考。进一步地，本公开提供了一种化合物APX3330，以降低神经元敏感性和氧化应激，从而减轻肠道中的炎症和慢性疼痛。

技术实现思路

[0009]本公开大体上涉及调节参与肠道炎症的转录因子(TF)的方法，从而减轻患有胃肠疾病，特别是诸如IBD的疾病的受试者的肠道中的炎症和慢性疼痛。特别地，本文已经发现，通过阻断APE1，经由施用APX3330(和/或其类似物)，在APE1氧化还原控制下诸如STAT3、AP
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1、NFκB等TF受到调节，从而降低神经元对炎症介质的敏感性并且减轻患有胃肠疾病(例如，胃肠(GI)道炎症、刺激性肠、未定型结肠炎(IC)、功能性GI疾病、炎性肠病(IBD)和对肠神经系统(ENS)的影响)的受试者的肠道中的炎症和慢性疼痛。此外，这些GI疾病被认为是结直肠癌(CRC)的前兆，使得APX3330不仅可以缓解GI疾病，还可以预防CRC。
[0010]此外，氧化应激在参与炎症诱导的肠神经元缺失和损伤(即肠神经病变)的病理生理机制中起着重要作用。无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子
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1(APE1/Ref
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1)是一种重要的双重功能蛋白，其作为细胞对氧化应激反应的重要调节剂。
[0011]基于上述内容，在一个方面，本公开涉及治疗患有功能性胃肠疾病的受试者的炎症和慢性疼痛的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
[0012]在另一个方面，本公开涉及减少患有功能性胃肠疾病的受试者的神经元缺失的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
[0013]在又一个方面，本公开涉及增强患有功能性胃肠疾病的受试者的神经发生的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，其选择性抑制APE1的氨基末端部分。
[0014]在又一个方面，本公开涉及在有需要的受试者中保护肠肌和肠神经元的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。
附图说明
[0015]当考虑以下对其的详细描述时，将更好地理解本公开，并且除了上述那些之外的特征、方面和优点将变得清楚。此类详细描述参考以下附图，其中：
[0016]图1A
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1C显示了Winnie小鼠的疾病活动，其用作IBD的鼠模型。图1A描绘了在对照、Winnie
‑
Sham和Winnie
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APX3330处理的小鼠中相对于处理前的初始体重的体重减轻或增加。图1B描绘了由直肠脱垂伴随血管增生和水肿的存在所指示的肠道炎症的严重程度。在对照、Winnie
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Sham和Winnie
‑
APX3330处理的小鼠处理第14天拍摄图像。图1C描绘了在14天期间反复处理后的粪便含水量。排出粪球后立即测量新鲜粪球的湿重。然后将粪球在室温下脱水过夜并测量干重。粪便含水量以湿重和干重之间的差值计算。
[0017]图2A
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2E显示了如实施例中分析的硫酸钡的胃肠通过。图2A描绘了对照、Winnie
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Sham和Winnie
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APX3330处理的小鼠中的胃肠通过时间，在口服灌胃硫酸钡灌胃给药后通过体内X射线成像测量，第一小时每5分钟获得一次，对于第二小时每10分钟获得一次，最后一小时每20分钟获得一次。一旦小鼠排出含有硫酸钡的粪球，就停止X射线成像。图2B描绘了硫酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有功能性胃肠疾病的受试者的炎症和慢性疼痛的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
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1)抑制剂、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。2.如权利要求1所述的方法，其中所述APE1/Ref
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1抑制剂具有下式：其中R1选自于由烷基、烷氧基、羟基和氢组成的组；R3和R6独立地选自于由取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基和氧代组成的组；R4和R5独立地选自于由烷氧基和芳基组成的组，或R4和R5两者一起形成取代或未取代的萘醌；X选自于由CH＝CR2和NCH组成的组，其中R2选自于由C1‑
C
10
烷基和CF3CH2CH2组成的组；并且Y选自于由N(Rz)R2或NR^OR^组成的组，其中每个Rz独立地选自于由C1
‑
C6烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基、直链或支链或任选取代的、或Rz和R2与连接的氮一起形成任选取代的杂环；其中每个R^独立地选自于由氢、烷基、杂烷基、环己基和环杂烷基组成的组，其中每个被任选地取代，或两个R^与连接的氮和氧一起形成任选取代的杂环。3.如权利要求1所述的方法，其中所述APE1/Ref
‑
1抑制剂选自表1所列的抑制剂。4.如权利要求1所述的方法，其中所述APE1/Ref
‑
1抑制剂选自于由3
‑
[(5
‑
(2，3
‑
二甲氧基
‑6‑
甲基1，4
‑
苯醌基)]
‑2‑
壬基
‑2‑
丙酸(APX3330)、(2E)
‑2‑
[(3
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甲氧基
‑
1，4
‑
二氧代
‑
1，4
‑
二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
‑
N，N
‑
二甲基戊酰胺](APX2007)、[(2E)
‑2‑
[(3
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甲氧基
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1，4
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二氧代
‑
1，4
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二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
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N，N
‑
二乙基戊酰胺](APX2009)、(2E)
‑2‑
[(3
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甲氧基
‑
1，4
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二氧代
‑
1，4
‑
二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
‑
N
‑
甲氧基戊酰胺](APX2014)、(2E)
‑2‑
(3
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甲氧基
‑
1，4
‑
二氧代
‑
1，4
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二氢萘
‑2‑
基)
‑
N，N，2
‑
三甲基丙
‑2‑
烯酰胺(APX2032)、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，及其组合组成的组。5.如权利要求1所述的方法，其中所述APE1/Ref
‑
1抑制剂是APX3330，并且向所述受试者施用约1.0μM至约50μM的APX3330。6.如权利要求1所述的方法，进一步包括向受试者施用至少一种额外的治疗剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述额外的治疗剂选自于由5
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氨基水杨酸(5
‑
ASA)、皮质类固醇、硫唑嘌呤、6
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巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢霉素、他克莫司、抗TNF药物维多珠单抗、那他珠单抗、优特克单抗、益生菌、抗生素、抗炎药及其组合组成的组。8.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有炎性肠病、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)以及未定型结肠炎(IC)中的一种或多种。9.一种减少患有功能性胃肠疾病的受试者的神经元缺失的方法，该方法包括向受试者施用有效量的无嘌呤/无嘧啶核酸内切酶1氧化还原因子1(APE1/Ref
‑
1)抑制剂、其药学上
可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。10.如权利要求9所述的方法，其中所述APE1/Ref
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1抑制剂具有下式：其中R1选自于由烷基、烷氧基、羟基和氢组成的组；R3和R6独立地选自于由取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基和氧代组成的组；R4和R5独立地选自于由烷氧基和芳基组成的组，或R4和R5两者一起形成取代或未取代的萘醌；X选自于由CH＝CR2和NCH组成的组，其中R2选自于由C1‑
C
10
烷基和CF3CH2CH2组成的组；并且Y选自于由N(Rz)R2或NR^OR^组成的组，其中每个Rz独立地选自于由C1
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C6烷基、杂烷基、环烷基和环杂烷基、直链或支链或任选取代的，或Rz和R2与连接的氮一起形成任选取代的杂环；其中每个R^独立地选自于由氢、烷基、杂烷基、环己基和环杂烷基组成的组，其中每个被任选地取代，或两个R^与连接的氮和氧一起形成任选取代的杂环。11.如权利要求9所述的方法，其中所述APE1/Ref
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1抑制剂选自表1所列的抑制剂。12.如权利要求9所述的方法，其中所述APE1/Ref
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1抑制剂选自于由3
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[(5
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(2，3
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二甲氧基
‑6‑
甲基1，4
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苯醌基)]
‑2‑
壬基
‑2‑
丙酸(APX3330)、(2E)
‑2‑
[(3
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甲氧基
‑
1，4
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二氧代
‑
1，4
‑
二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
‑
N，N
‑
二甲基戊酰胺](APX2007)、[(2E)
‑2‑
[(3
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甲氧基
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1，4
‑
二氧代
‑
1，4
‑
二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
‑
N，N
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二乙基戊酰胺](APX2009)、(2E)
‑2‑
[(3
‑
甲氧基
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1，4
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二氧代
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1，4
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二氢萘
‑2‑
基)亚甲基]
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N
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甲氧基戊酰胺](APX2014)、(2E)
‑2‑
(3
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甲氧基
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1，4
‑
二氧代
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1，4
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二氢萘
‑2‑
基)
‑
N，N，2
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三甲基丙
‑2‑
烯酰胺(APX2032)、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物，及其组合组成的组。13.如权利要求9所述的方法，其中所述APE1/Rcf
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1抑制剂是APX3330，并且向所述受试者施用约1.0μM至约50μM的APX3330。14.如权利要求9所述的方法，进一步包括向受试者施用至少一种额外的治疗剂。15.如权利要求14所述的方法，其中所述额外的治...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：印第安纳大学研究与技术公司，
类型：发明
国别省市：