他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途。本发明专利技术以单官能的POSS、PEG和PPG聚合得到了一种共聚物MPEP，该共聚物MPEP表现出对温度敏感的溶胶

【技术实现步骤摘要】
他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及他克莫司的制剂。

技术介绍

[0002]干眼症是一种多因素导致的眼表疾病，伴有泪膜不稳定性和高渗性。干眼症引起的炎症会导致角膜上皮受损和神经感觉异常。根据全球多个研究中心的临床流行病学调查，干眼症的患病率占总人口的4.1％至23.7％。干眼症对患者的生活质量和经济负担产生了巨大影响。
[0003]目前，含有疏水性大环内酯类免疫抑制剂他克莫司(FK506)的滴眼液可通过阻断T细胞依赖性免疫反应来缓解干眼症。但是，FK506是一种高度疏水的物质，几乎不溶于水，并且很难溶于亲水性制剂中，这会降低药物效力，甚至在某些患者中引起灼伤和刺痛。此外，眼睛的活动(例如眨眼、眼泪分泌和鼻泪引流)会迅速从眼表清除FK506，从而导致现有商业滴眼液的生物利用度低。为了保证治疗效果，通常需要将药物给药频率提高到每天四到五次，但这又增加了副作用的风险。
[0004]因此，还有必要针对药物水溶性的改善、药物在眼表面停留时间的延长等进行进一步研究。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了他克莫司眼用制剂及其制备方法和用途。
[0006]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之一是：
[0007]一种他克莫司眼用制剂，所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司搭载于MPEP(聚(MPOSS
‑
PEG
‑
PPG氨基甲酸酯)共聚物)，所述MPEP为MPOSS、PEG(聚乙二醇)和PPG(聚丙二醇)的共聚物。
[0008]所述MPEP可自组装形成胶束并将所述他克莫司包裹在胶束中，形成载药胶束，即为所述他克莫司眼用制剂。
[0009]进一步地，所述他克莫司眼用制剂在眼表可转变为凝胶。在眼表温度(约34.5℃)下，MPEP的临界胶凝温度(CGT)约为5wt％，即他克莫司眼用制剂中的MPEP浓度约为5wt％及以上时，即可在眼表转变为凝胶。
[0010]一实施例中：所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司与MPEP的重量比为1：15～25。
[0011]一实施例中：用于共聚形成所述MPEP的原料中，PEG、PPG的投料重量比为1～3：0.5～1.5，MPOSS的投料重量百分比为0.3～3％。
[0012]优选地，所述MPOSS的投料重量百分比为1.5～2.5％，得到的MPEP的效果最佳。
[0013]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之二是：
[0014]一种他克莫司眼用制剂的制备方法，包括：将所述MPEP与所述他克莫司溶于挥发性有机相中，在搅拌下将其滴加到水相；除去所述挥发性有机相，得到所述他克莫司眼用制
剂，为MPEP自组装形成胶束并将所述他克莫司包裹在胶束中形成的载药胶束。
[0015]一实施例中：所述挥发性有机相包括丙酮，所述水相包括磷酸盐缓冲液。
[0016]一实施例中：所述MPEP的制备方法包括：保护气氛下，PEG、PPG和MPOSS在无水甲苯中，以HDI(1,6
‑
六亚甲基二异氰酸酯)为扩链剂，以DBT(二月桂酸二丁基锡)为催化剂，105～115℃反应(反应时间例如20～30h)得到所述MPEP。
[0017]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之三是：
[0018]一种他克莫司眼用制剂在制备治疗干眼症的药物中的用途。
[0019]优选地，所述药物的剂型包括滴眼液；也可以采用眼膏、眼部凝胶等形式。
[0020]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案之四是：
[0021]聚合物MPEP作为药用辅料的用途。例如，MPEP可作为辅料用于制备眼用药物(如滴眼液、眼膏、眼部凝胶等)，也可以作为辅料用于制备其他类型的药物(如注射剂、外用药物等)。在不同身体部位，由于体温不同，MPEP的临界胶凝温度(CGT)不同，但基本上MPEP浓度约为5wt％及以上时即可原位转变为凝胶。
[0022]优选地，所述药物的剂型包括滴眼液；也可以采用眼膏、眼部凝胶等形式。
[0023]本专利技术以MPOSS、PEG和PPG合成了一系列共聚物MPEP，疏水性POSS基团的引入促进了共聚物MPEP的自组装，并影响了胶束化和胶凝特性，使得共聚物MPEP具有对温度敏感的溶胶
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凝胶转变行为，从而进一步增加了在生物医学中的应用可能。MPEP改善了FK506的水溶性，载有FK506的MPEP水凝胶MPEP
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FK506与眼表的附着力强，延长了药物保留时间，并改善了干眼症症状，且该水凝胶具有良好的生物相容性和安全性。与现有的商品化FK506和F127
‑
FK506制剂相比，MPEP
‑
FK506水凝胶在干眼症中具有更好的功效。
[0024]本专利技术所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。
[0025]本专利技术所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。
[0026]本专利技术所述“大约”、“约”或“左右”等指的是所述范围或数值的
±
20％范围内。
[0027]本专利技术中，除有特别说明外，％均为重量百分比，比例均为重量比。
[0028]本专利技术中，所述“室温”即常规环境温度，可以为10～30℃。
[0029]本技术方案与
技术介绍
相比，它具有如下优点：
[0030]本专利技术提出了一种眼用粘附热响应性水凝胶MPEP，该水凝胶为具有POSS基团修饰的PEG
‑
PPG共聚物。MPOSS
‑
PEG
‑
PPG具有在眼表面自组装的能力，具有胶束化和胶凝特性。此外，这种水凝胶可以搭载水溶性差的FK506，并显著提高其在眼表的保持力，有效缓解小鼠的干眼症，且比小鼠干眼症模型中目前可用的药物更有效地抑制了干眼症，并在体外和体内均表现出优异的生物相容性和低毒性。这种含POSS的热响应水凝胶MPEP在开发长效眼药以及有效治疗眼病方面显示出巨大的应用前景。
附图说明
[0031]图1用于说明MPEP的合成及自组装，其中：(a)用于说明MPOSS、PEG和PPG通过加聚合成MPEP；(b)用于说明载有FK506的MPEP自组装及在水中形成水凝胶的过程。
[0032]图2为1H NMR光谱谱图和FT
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IR光谱谱图，其中：(a)为MPOSS(上)和2MPEP(下)；(b)为MPOSS、PEG、PPG和三种MPEP共聚物的FT
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IR光谱；(c)为0.5MPEP的1H NMR光谱；(d)为
1MPEP的1H NMR光谱。1H NMR的溶剂为CDCl3。
[0033]图3为热性能测试结果，其中：(a)为MPOSS和三种MPEP共聚物的TGA曲线；(b)为MPOSS、PEG和MPEP共聚物的DSC冷却曲线；(c)为MPOSS、PEG和M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种他克莫司眼用制剂，其特征在于：所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司搭载于MPEP，所述MPEP为MPOSS、PEG和PPG的共聚物。2.根据权利要求1所述的他克莫司眼用制剂，其特征在于：所述他克莫司眼用制剂在眼表转变为凝胶。3.根据权利要求1所述的他克莫司眼用制剂，其特征在于：所述他克莫司眼用制剂中，他克莫司与MPEP的重量比为1：15～25。4.根据权利要求1所述的他克莫司眼用制剂，其特征在于：用于共聚形成所述MPEP的原料中，PEG、PPG的投料重量比为1～3：0.5～1.5，MPOSS的投料重量百分比为0.3～3％。5.根据权利要求4所述的他克莫司眼用制剂，其特征在于：所述MPOSS的投料重量百分比为1.5～2....

【专利技术属性】
技术研发人员：李程，吴云龙，韩忆，徐陈芳，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：