一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用，属于化学制药技术领域。盐酸阿罗洛尔杂质的化学名称为5

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]盐酸阿罗洛尔(Arotinolol Hydrochloride)是由日本住友制药株式会社研发，1985年首次在日本上市。其化学名为5
‑
{2
‑
[(2RS)
‑3‑
(1.1
‑
二甲基乙基)氨基
‑2‑
(羟基丙基)硫基
‑
4噻唑基]噻吩
‑2‑
甲酰胺盐酸盐，是一种选择性β1–
肾上腺素受体拮抗剂，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择抑制β
–
肾上腺素受体的同时，对α1–
肾上腺素受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。
[0003]盐酸阿罗洛尔在制备及储存过程中，会产生降解杂质，该杂质可能残留到盐酸阿罗洛尔终产品中，影响产品的质量。但是，相关技术中未见该杂质的公开报道，也没有该杂质的对照品；由此造成无法准确控制此杂质在终产品中的含量，给盐酸阿罗洛尔的生产带来安全隐患。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种盐酸阿罗洛尔杂质及其制备方法与应用，合成的盐酸阿罗洛尔杂质可作为盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品，进而提升盐酸阿罗洛尔成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，从而提高盐酸阿罗洛尔成品质量。
[0005]第一方面，本专利技术提供一种盐酸阿罗洛尔杂质，其化学名称为5
‑
[2
‑
[[[3
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)氨基]‑2‑
丙烯基]硫基]‑4‑
噻唑基]‑2‑
噻吩甲酰胺。
[0006]通过采用上述技术方案，确定盐酸阿罗洛尔杂质的化学名称和化学式，该杂质可用于盐酸阿罗洛尔成品检测分析中的杂质对照品，通过测定盐酸阿罗洛尔成品中的杂质含量，提高盐酸阿罗洛尔成品的质量。
[0007]第二方面，本专利技术提供一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法如下，以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、与三笨基磷反应，获得中间体3；以5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基) 噻吩
‑2‑
甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经“一锅法”反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。
[0008]优选的，氯代反应的具体操作为：将叔丁基乙醇胺溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，保温反应，获得中间体1；叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.0～2.0，优选为1:1.37；反应温度为0～77℃，优选为55～60℃。其中，有机溶剂可以选用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯和丙酮中的一种，优选为氯仿。用TLC(DCM:MeOH＝10:1)检测反应进程，反应完毕后的处理为：过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
[0009]在一个实施方案中，叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比还可以是1：1:5、1：2。
[0010]在一个实施方案中，反应温度还可以是77℃、0～10℃。
[0011]氯代反应的化学反应式如下：优选的，游离反应的具体操作为：将中间体1，加入碱类化合物的水溶液，进行游离、萃取、浓缩，得到中间体2；中间体1与碱类化合物的摩尔比为：1:1.0～1.5，优选为1:1.2；碱类化合物可以选用无机碱化合物和有机碱化合物中的一种，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，三乙胺，更优选为碳酸钠。
[0012]在一个实施方案中，中间体1与碱类化合物的摩尔比还可以是1：1、1：5。
[0013]游离反应的化学反应式如下：优选的，磷叶立德反应的具体操作为：将中间体2溶于有机溶剂中，加入三苯基膦，保温反应，获得中间体3；中间体2与三苯基膦的摩尔比为：1:1.5～2.5，优选为1:1.5；反应温度为 77～153℃，优选为10℃；有机溶剂可以选用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃, 甲醇，乙醇，甲苯和DMF中的一种，优选为甲苯。反应完毕后的处理为：冷却析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
[0014]在一个实施方案中，中间体2与三苯基膦的摩尔比还可以是1:2、1:2.5。
[0015]在一个实施方案中，反应温度还可以是77℃、153℃。
[0016]磷叶立德反应的化学反应式如下：优选的，甲酰化反应的具体操作为：以5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基)噻吩
‑2‑
甲酰胺为原料，与甲酰化试剂(甲酸/乙酸酐)作用，获得中间体4；5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基)噻吩
‑2‑
甲酰胺与乙酸酐摩尔比为：1:5.0～10，优选为1:5.5；乙酸酐与甲酸摩尔比为：1:1.0～2.0，优选为1:1.26；反应温度为56～110℃，优选为60～65℃；有机溶剂可以选用二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃,甲苯和DMF中的一种，优选为DMF。反应完毕后的处理为：析晶，过滤，洗涤，干燥滤饼，即得。
[0017]在一个实施方案中，5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基)噻吩
‑2‑
甲酰胺与乙酸酐摩尔比还可以是 1:5.9、1:8、1:10。
[0018]在一个实施方案中，乙酸酐与甲酸摩尔比还可以是1:1.5、1:2。
[0019]在一个实施方案中，反应温度还可以是56℃、110℃。
[0020]甲酰化反应的化学反应式如下：
优选的，Witting反应：中间体3与中间体4，在碱性条件下，通过“一锅法”反应，获得目标杂质；中间体4与中间体3摩尔比为：1:1.5～2.0，优选为1:1.53；反应温度为60～153℃，优选为65℃；碱类化合物可以选用无机碱化合物和有机碱化合物中的一种，进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠，三乙胺，优选为氢氧化钠；有机溶剂可以选用甲醇，无水乙醇和DMF中的一种，优选为甲醇。
[0021]在一个实施方案中，中间体4与中间体3摩尔比还可以是1:1.81、1:2。
[0022]在一个实施方案中，反应温度还可以是65℃、153℃。
[0023]Witting反应的化学反应式如下：通过采用上述技术方案，得到盐酸阿罗洛尔杂质的制备路线如下：叔丁基乙醇胺与二氯亚砜发生反应，使得叔丁基乙醇胺中的羟基转化为氯，制得中间体1；中间体1经游离、萃取、浓缩，得到中间体2；中间体2与三苯基膦反应，制得中间体3，中间体3可作为磷叶立德试剂。5
‑
(2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基)噻吩
‑2‑
甲酰胺经甲酰化反应，引入甲酰基，制得Wi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸阿罗洛尔杂质，其特征在于，其化学名称为5
‑
[2
‑
[[[3
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)氨基]
‑2‑
丙烯基]硫基]
‑4‑
噻唑基]
‑2‑
噻吩甲酰胺；其结构式如下：。2.权利要求1的盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，制备方法如下：以叔丁基乙醇胺为原料，经氯代反应、游离反应、磷叶立德反应，获得中间体3；以5
‑
（2
‑
巯基
‑4‑
噻吩基）噻吩
‑2‑
甲酰胺为原料，经甲酰化反应，获得中间体4；中间体3与中间体4经Witting反应，获得盐酸阿罗洛尔杂质。3.根据权利要求2所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，氯代反应的具体操作为：将叔丁基乙醇胺溶于有机溶剂中，加入二氯亚砜，保温反应，获得中间体1；其中，叔丁基乙醇胺与二氯亚砜的摩尔比为：1:1.0~2.0；反应温度为0~77℃。4.根据权利要求3所述的一种盐酸阿罗洛尔杂质的制备方法，其特征在于，游离反应的具体操作为：将中间体1，加入碱类化合物的水溶液，进行游离、萃取、浓缩，获得中间体2；其中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯谦，
申请(专利权)人：北京百美特生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：