一种11a-羟基坎利酮的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种11a

【技术实现步骤摘要】
一种11a
‑
羟基坎利酮的精制方法


[0001]本专利技术属于甾体化合物
，具体涉及一种11a
‑
羟基坎利酮的精制方法。

技术介绍

[0002]11a
‑
羟基坎利酮是合成依普利酮的重要中间体。依普利酮是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，2002年被国家食品与药品管理局批准应用于临床，纯品为白色或类白色晶体，拮抗醛固酮作用较螺内酯强，且对雄激素和黄体酮受体的亲和力极低，不良反应小，对治疗高血压、心力衰竭和心肌梗死有确切疗效，不良反应较少，耐受性好，是螺内酯的良好替代药物。由于11 a
‑
羟基坎利酮生产成本高，特别是从菌丝体中提取、精制需要重复多次，导致溶剂消耗量大，成本增加，同时环境污染严重。目前，11 a
‑
羟基坎利酮的合成多是采用生物发酵的方法：以坎利酮为原料，用赭曲霉菌种进行发酵，用溶剂将11 a
‑
羟基坎利酮从菌丝体提取，然后精制得到11a羟基坎利酮，此种发酵方法11a羟基坎利酮的含量较低，收率也较低。
[0003]经过检索，中国专利授权公告号CN103665083B，公告日2015年12月02日，公开了一种分离纯化 11α
‑ꢀ
羟基坎利酮的方法，文中提出“包括菌丝体分离、烘干粉碎、加热醇提取、大孔树脂柱吸附分离纯化、加压连续层析、浓缩烘干”，此现有技术虽能重复使用大孔树脂柱，但还需要使用大量的溶液进行洗脱，溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重。
[0004]中国专利文献公告号CN103396468B，公告日2010年09月29日，公开了11α 羟基坎利酮的合成方法，文中提出“将坎利酮、丙二醇和吐温 80 加热 溶解配制成底物加入到培养基中，并投入赭曲霉 菌种发酵，发酵完成后，再从菌丝体提取精制得到 11α 羟基坎利酮”，此现有技术只对部分溶剂进行了回收，还有些溶剂仍然存在消耗大的问题。
[0005]综上所述，现阶段的11a
‑
羟基坎利酮的精制方法存在溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重的问题。为此，需要一种新的技术方案来解决上述技术问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种11a
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羟基坎利酮的精制方法，以解决上述
技术介绍
中提出的现阶段11a
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羟基坎利酮的精制方法存在溶液消耗较大，成本较高，环境污染严重的问题。
[0007]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种11a
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羟基坎利酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法的具体步骤如下：1）在11a
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羟基坎利酮粗品中，加入坎利酮一起作为原料，烘干、粉碎后放入反应瓶中，溶于重量比为5
‑
15倍的溶剂
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1，加热回流4
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6小时后，在30
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50℃下压滤1
‑
3小时形成滤液，用重量比为0.4
‑
0.6倍30
‑
50℃的溶剂
‑
1对滤渣洗涤0.5
‑
1.5小时形成洗涤液，并将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成合并液；2）将步骤1中的合并液缓慢地滴加到重量比为3
‑
9倍30
‑
50℃的溶剂
‑
2中，进行保温反应1
‑
3小时后，进行降温压滤1
‑
3小时形成滤液，再用重量比为0.4
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0.6倍的溶剂
‑
2对滤
渣洗涤0.5
‑
1.5小时形成洗涤液，同时分离出固体，再将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成母液，而后将母液通过精馏分别得到套用的溶剂
‑
1和溶剂
‑
2，再将母液中残余的坎利酮和少量产物11 a
‑
羟基坎利酮作为原料继续进行发酵；3）将步骤2中的固体在30
‑
50℃下进行真空干燥3
‑
5小时，得到产物11 a
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羟基坎利酮。
[0008]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：1.本专利技术采用母液通过精馏分别得到套用的溶剂
‑
1和溶剂
‑
2，使溶剂能够得到合理的回收利用，从而使溶剂的消耗量得到有效的控制，再将母液中残余的坎利酮和少量产物11 a
‑
羟基坎利酮作为原料继续进行发酵，使得母液能够得到充分的回收再利用，大大降低了生产成本，同时又避免了环境的污染。
[0009]2.本专利技术采用11a
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羟基坎利酮粗品和坎利酮一起发酵后，进行烘干、粉碎形成菌丝体，再用溶剂
‑
1溶解，压滤、洗涤，然后将合并液加到溶剂
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2中，缓慢冷却、结晶，使得11 a
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羟基坎利酮的含量得到了提高，其收率也得到了有效的提高，可达95%以上。
[0010]3.本专利技术具有工艺简单，环境友好的特点，收率高，成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
[0011]以下实施例用来进一步说明本专利技术的内容，并不限制本专利技术的应用。
[0012]实施例1
‑
3：采用11a
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羟基坎利酮粗品和坎利酮一起发酵后，进行烘干、粉碎形成菌丝体。
[0013]实施例1：取20g干燥的菌丝体放入反应瓶中，在反应瓶中加入200g丙酮，加热到60℃，回流3小时后进行保温压滤2小时形成滤液，再用40℃的20g的丙酮洗涤1小时形成洗涤液，并将滤渣弃掉，而后将滤液和洗涤液进行合并得到合并液，并将温度保持在40℃，将合并液缓慢地滴加到40℃的120g石油醚中，以3℃/h的速度将温度降到5℃后进行压滤，压滤2小时形成滤液，再用20g的石油醚洗涤1小时形成洗涤液，再将此滤液和洗涤液进行合并得到母液，将母液通过精馏分别得到套用的溶剂
‑
1和溶剂
‑
2，再将母液中残余的坎利酮和少量产物11 a
‑
羟基坎利酮作为原料继续进行发酵，同时经洗涤分离得到固体，再将固体在40℃下进行真空干燥4小时，得到8.6g白色固体，即含量为98.9%的11 a
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羟基坎利酮（HPLC,归一法），收率为95.8%。
[0014]实施例2：取20g干燥的菌丝体放入反应瓶中，在反应瓶中加入100g丙酮，加热到60℃，回流3小时后进行保温压滤2小时形成滤液，再用40℃的30g的丙酮洗涤1小时形成洗涤液，并将滤渣弃掉，而后将滤液和洗涤液进行合并得到合并液，并将温度保持在40℃，将合并液缓慢地滴加到40℃的180g石油醚中，以3℃/h的速度将温度降到5℃后进行压滤，压滤2小时形成滤液，再用20g的石油醚洗涤1小时形成洗涤液，再将此滤液和洗涤液进行合并得到母液，将母液通过精馏分别得到套用的溶剂
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1和溶剂
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种11a
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羟基坎利酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法的具体步骤如下：1）在11a
‑
羟基坎利酮粗品中，加入坎利酮一起作为原料，烘干、粉碎后放入反应瓶中，溶于重量比为5
‑
15倍的溶剂
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1中，加热回流4
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6小时后，在30
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50℃下压滤1
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3小时形成滤液，用重量比为0.4
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0.6倍30
‑
50℃的溶剂
‑
1对滤渣进行洗涤0.5
‑
1.5小时后形成洗涤液，并将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成合并液；2）将步骤1中的合并液缓慢地滴加到30
‑
50℃的溶剂
‑
2中，进行保温反应1
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3小时后，进行降温压滤1
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3小时形成滤液，再用重量比为0.4
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0.6倍的溶剂
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2对滤渣进行洗涤0.5
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1.5小时形成洗涤液，同时分离出固体，再将此步骤中的滤液和洗涤液进行合并形成母液，而后将母液通过精馏分别得到套用的溶剂
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1和溶剂
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2；3）将步骤2中的固体在30

【专利技术属性】
技术研发人员：王彩霞，周革，
申请(专利权)人：佳尔科生物科技南通有限公司，
类型：发明
国别省市：