用L-2-氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法技术

本发明专利技术公开了用L

【技术实现步骤摘要】
用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体为用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法。

技术介绍

[0002]癫痫是一种由多种病因引起的慢性反复发作性短暂脑功能失调综合症，由于该疾病的长期反复发作严重影响了患者的生活质量和社会工作能力，对个人及社会均造成很大危害。
[0003]左乙拉西坦，化学名(S)
‑
α
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑1‑
吡咯烷乙酰胺，是比利时UCB公司开发研制的一种新型抗癫痫药，与同类药物相比，左乙拉西坦具有治疗指数高、安全指数高、可用于单独治疗、不与其它抗癫痫药物发生相互作用、副作用轻微、耐受性好、药代动力学各项指数优良等特点，是目前报道的唯一具有预防癫痫发生的独特性能的抗癫痫药物。左乙拉西坦的化学结构式如下：
[0004][0005]现有技术关于左乙拉西坦的合成报道，主要有以下几种工艺路线：
[0006]路线一：US 4696943公开了一种以2
‑
吡咯烷酮为起始原料的合成方法，其首先合成左乙拉西坦酸，然后拆分，再转化成混酐活化羧基，最后得到左乙拉西坦。该路线是早期得到左乙拉西坦的合成方法，反应步骤长，反应条件较苛刻，拆分损失大，不适合工业化生产。
[0007][0008]路线二：EP 1806339A公开了一种以手性2
‑
溴丁酰氨为原料的合成方法，以避免后面的拆分，但是在反应中要用到强碱甲醇钠，因此亲核取代反应过程难免发生消旋，导致产品纯度不够，还需进一步纯化处理，且收率仅有40％，成本增大，因而不适合工业化生产。
[0009][0010]路线三：WO 0164637A1公开了一种以2
‑
氧代丁酸甲酯为原料的合成方法，其中首先使2
‑
氧代丁酸甲酯与2
‑
吡咯烷酮反应生成2
‑
(2
‑
氧代
‑
吡咯烷)
‑2‑
丁烯酸甲酯，再氨化得到2
‑
(2
‑
氧代
‑
吡咯烷)
‑2‑
丁烯酰胺，最后在手性膦为配体的铑或钌络合物的催化下，氢化还原得到左乙拉西坦。但是该路线用到价格昂贵的手性金属催化剂铑或钌，成本高，并且还用到高压釜，反应安全要求高，不适合工业化生产。
[0011][0012]路线四：CN 102558012A公开了一种以(S)
‑2‑
氨基丁酸为原料的合成方法，其首先使用(S)
‑2‑
氨基丁酸与4
‑
氯丁酰氯进行烃化反应得到酰化产物，然后经酰化反应得到混酸酐，再进行氨解得到氯代丁酰胺，最后关环生成目标产物左乙拉西坦。该路线在氨解过程中会产生部分消旋，并且最后关环需要使用强碱，也会导致消旋，从而使得目标产物纯度较低，反应步骤较长，不适合工业化生产。
[0013][0014]路线五：CN101550100A公开了一种以L
‑
苏氨酸为原料的合成方法，其经过酯化、卤代、催化还原、氨解和环合等过程制备得到左乙拉西坦。其中，酯化和卤代过程中都使用了卤化亚砜，催化还原过程中使用雷尼镍、钯碳、铑碳或负载型氧化铂等。该方法由于氯化亚砜具有较高的腐蚀性和催泪性，对操作人员危害较大，是公安部门管制的化学试剂，且其遇水很容易水解生成二氧化硫和氯化氢，对环境影响很大。国际上对使用氯化亚砜的规定也较严格，如美国ACGIH(美国政府工业卫生学家会议)规定车间内的氯化亚砜的顺时阈值不能超过4.9mg/m3。因此，该方法不适合工业化生产。
[0015][0016]而在合成抗癫痫药物左乙拉西坦过程中，L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐是重要的中间体，目前主要是采用传统的手性成盐游离的方法制备，制备过程中会产生大量D构型的副产物，导致成本将大幅度上升，且不环保，而L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐还可以通过不对称合成的方法来制备，主要有以下合成路线：
[0017](1)2
‑
溴丁酸/2
‑
溴丁酸甲酯路线
[0018]CN102020584A报道以2
‑
溴丁酸为起始原料，先与氯化亚砜生成2
‑
溴丁酰氯，与氨水反应得混旋的2
‑
氨基丁酰胺，经L
‑
酒石酸拆分，后成盐得到。
[0019]CN102898324A报道以2
‑
溴丁酸甲酯为起始原料，与氨水反应一步得到混旋的2
‑
氨基丁酰胺，经L
‑
酒石酸拆分，后成盐得到。
[0020]上述专利报道合成收率较高，反应步骤短，操作简单，但是2
‑
溴丁酸/2
‑
溴丁酸甲酯价格贵，原料成本高，产品价格无优势，并且生产过程产生大量废水，不利于环境保护。
[0021](2)海因路线
[0022]以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成海因，在加压碱性条件下水解，得到2
‑
氨基丁酸钠，用盐酸调节pH到等当点即得到2
‑
氨基丁酸。将2
‑
氨基丁酸用L
‑
酒石酸拆分得到L
‑2‑
氨基丁酸，再将L
‑2‑
氨基丁酸酰化得L
‑2‑
氨基丁酰化合物，后在氨水条件下得到L
‑2‑
氨基丁酰胺。该反应放出大量氨气，同时除盐成本较高，且理论收率只有50％。
[0023](3)正丙醛路线
[0024]CN101928229A公开了以正丙醛为原料，与氨、氯化铵、氰化钠的水溶液进行斯特雷反应，得到2
‑
氨基丁腈，在碱性条件下常压水解得到2
‑
氨基丁酰胺，最后拆分成盐得L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐。该方法操作简单，无高温高压反应，产品收率较高，质量较好。但用到剧毒物质氰化钠，氰化钠在加料秤量阶段操作不当会致人中毒甚至死亡，对操作人员健康危害大。此外，反应产生大量含氯化铵和过量氰化钠的废水，处理成本高，这些安全隐患限制了这些工艺的工业推广。

技术实现思路

[0025]本专利技术的目的在于提供用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0026]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0027]一种用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，所述治疗癫痫病药物为左乙拉西坦；
[0028]所述方法是在氮气保护下，取L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐与4
‑
氯丁酸酯加至异丙醇
中，在碱性物质和催化剂作用下，加热回流本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，其特征在于：所述治疗癫痫病药物为左乙拉西坦；所述方法是在氮气保护下，取L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐与4
‑
氯丁酸酯加至异丙醇中，在碱性物质和催化剂作用下，加热回流进行亲核取代反应和闭环反应，即得所述治疗癫痫病药物，具体化学反应式如下：其中，R为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，其特征在于：所述L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐是取2
‑
氨基丁酰胺加至溶剂中，加入诱导剂甘油醛和拆分剂L
‑
酒石酸，加热进行不对称拆分，过滤，所得复盐加至浓盐酸中进行分离，滴加乙醇析出制得，具体化学反应式如下：3.根据权利要求2所述的用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，其特征在于：所述2
‑
氨基丁酰胺、甘油醛和L
‑
酒石酸三者之间的摩尔比为1：0.3～0.8：1～1.2；所述2
‑
氨基丁酰胺与溶剂的重量体积比为1g：5～10mL；所述2
‑
氨基丁酰胺与浓盐酸的摩尔比为1：1.1～1.3。4.根据权利要求2或3所述的用L
‑2‑
氨基丁酰胺盐酸盐合成治疗癫痫病药物的方法，其特征在于：所述不对称拆分的温度为60～80℃、时间为5～8h；所...

【专利技术属性】
技术研发人员：漆定超，张宝成，张少平，刘劲松，于树岭，
申请(专利权)人：沧州那瑞化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：