替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，替度鲁肽可保护心肌缺血后肠屏障的完整性，阻止肠道菌群移位和肠道菌群失调，减轻心肌缺血再灌注后的心肌炎症反应从而治疗心肌缺血再灌注损伤，与抗生素疗法、益生菌干预、粪菌移植等相比，具有更高的临床转化价值和临床应用可实现性。本发明专利技术发现，替度鲁肽具有治疗心梗后心肌缺血再灌注损伤的作用，可用于制备急性心肌梗死的治疗药物，为临床治疗心肌缺血再灌注损伤提供新的治疗方案。疗方案。疗方案。

【技术实现步骤摘要】
替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。

技术介绍

[0002]随着经济发展和人民生活水平的提高，急性心肌梗死(AMI)的患病人数逐年增加，已经成为我国致死，致残的首要病因。急性心肌梗死是冠状动脉急性闭塞引起的心肌坏死性疾病，快速完全地开通闭塞血管是其主要治疗手段。进入21世纪以来，随着急诊冠脉介入治疗的普及，越来越多的AMI患者得到了及时的血运重建治疗，AMI的死亡率有了明显下降。但是再灌注损伤导致了大量的心肌细胞进一步死亡，使心梗患者晚期出现严重的心功能减退，影响了远期预后。大量证据表明，心肌缺血再灌注后过度激活的免疫炎症反应在其发生发展中发挥重要作用。心肌缺血再灌注后，适度的炎症反应有利于清除梗死区的坏死细胞及细胞外基质，为接下来的增殖修复扫清障碍。而如果心肌炎症反应过于剧烈或持续存在，则会造成心肌细胞的进一步损伤。
[0003]近年来人类肠道微生物在心血管疾病和代谢紊乱中的作用逐渐引起关注。相继有研究指出心肌梗死后存在肠道菌群结构的紊乱及比例失衡。蔡军教授团队发文首次报道急性心肌梗死后存在肠道菌群移位及循环中脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)升高现象，且急性ST段抬高型心梗患者循环中LPS的增幅与循环中促炎型单核细胞的增幅呈正相关。国外学者的研究进一步证实急性ST段抬高型心梗患者循环中LPS的水平与循环中肠道通透性的标志物zonulin的水平独立相关。申请者前期工作也发现小鼠心肌缺血再灌注后存在肠道形态、通透性和屏障功能的破坏及肠道菌群向循环中迁移以及循环中LPS的升高，且肠道菌群异位的变化趋势与受损心肌中促炎型巨噬细胞的变化趋势相同，均在术后第三天达到高峰。而缺乏肠道菌群的无菌鼠，心肌缺血再灌注后组织损伤较野生型鼠显著减弱。这些均提示肠道菌群移位与心肌缺血后炎症反应的激活和持续存在联系密切，对于心肌缺血再灌注后炎症反应具有重要意义。故寻找心肌缺血再灌注后减少肠道菌群异位和失调的方法，对于临床缓解心肌缺血再灌注损伤有着重要的作用。
[0004]抗生物治疗理论上可以清除肠道菌群以切断肠道菌群与心血管疾病之间的联系。但广谱抗生素的应用会增加心梗后心脏破裂的风险，再结合广谱抗生素治疗会增加耐药菌和真菌感染的风险，这种“简单粗暴”的抗生素疗法势必难以应用于临床。
[0005]饮食干预或益生菌疗法可以通过改变肠道微生态发挥保护肠道免疫屏障的作用，在糖尿病、肥胖症及动脉粥样硬化等慢性疾病的治疗中拥有不错的应用前景。但显然这种长周期的治疗模式及需要提前干预的特点极大程度地限制了其在急性心梗患者中的应用。近年来，粪菌移植作为一种新兴的改善肠道菌群紊乱，保护肠道屏障的疗法受到了越来越多的关注，曾一度广泛应用于肠道疾病及部分肠外疾病的治疗。但由于其成分复杂，具有导致内毒素或感染性物质转移及诱发新的胃肠道并发症的潜在风险，治疗效果和安全性难以得到有效保证。因此迫切地需要寻找新的安全有效的治疗手段以阻止心肌缺血再灌注后肠
道菌群的移位。
[0006]胰高血糖素样肽2(Glucagon
‑
like Peptide
‑
2,GLP
‑
2)是一种由33个氨基酸组成的多肽，由末端回肠及结肠的L细胞分泌，起初作为一种可以促进肠粘膜增生的肠道营养因子被发现。近几年的突破性研究发现GLP
‑
2的作用不仅仅拘泥于肠道，已被证明能减轻肝脏、神经系统等的炎症损伤，其具体机制有待深入研究。GLP
‑
2在体内的半衰期极短，极易被体内的二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase
‑
4,DPP4)降解。因此，一种被称为替度鲁肽(Teduglutide)的耐DPP4酶降解的GLP
‑
2类似物被研制出来，替度鲁肽是在GLP
‑
2序列的基础上将其第二位的“A(丙氨酸
‑
alanine)”用“G(甘氨酸
‑
glycine)”替换，所产生的(Gly2)
‑
GLP
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2既保有功效，又能抵抗降解，其半衰期相比于天然的GLP
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2显著延长。目前替度鲁肽已于2012年由美国FDA批准上市，用于肠功能衰竭的治疗。
[0007]本专利技术于首次通过动物实验证实替度鲁肽可以保护心肌缺血后肠屏障的完整性，阻止肠道菌群移位和肠道菌群失调，抑制心肌组织中中性粒细胞和促炎型单核细胞的浸润，减轻心肌缺血再灌注后的心肌炎症反应。本专利技术为防治心肌缺血再灌注后炎症反应过度激活提供新思路，具有较高的临床转化价值和临床应用可实现性。

技术实现思路

[0008]为了克服现有技术中存在的不足，本专利技术公开了替度鲁肽的一种新用途，具体地，替度鲁肽在制备治疗急性心肌梗死血管再通后心肌缺血再灌注的药物中的应用。
[0009]本专利技术一方面提供了一种替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，具体为：在制备治疗急性心肌梗死血管再通后心肌缺血再灌注引起肠道菌群移位和肠道菌群失调导致炎症风暴的药物中的应用；
[0010]其中，所述的心肌缺血再灌注损伤为冠状动脉急性闭塞后行血运重建治疗后导致的心肌进一步损伤，包含氧化应激损伤、炎症反应损伤等；
[0011]其中，所述的炎症风暴为心肌缺血再灌注后导致肠道通透性和屏障功能的破坏肠道菌群失调，引发肠道菌群向循环中迁移以及LPS入血，促进炎症细胞如中性粒细胞、单核巨噬细胞的活化和动员，产生和分泌大量炎症因子和趋化因子，促进促炎型细胞向受损心肌浸润，导致心肌缺血再灌注后炎症反应的激活和持续存在；
[0012]其中，所述的替度鲁肽可以是其原料药、溶剂合物、盐的形式，及其它氨基酸序列类似的胰高血糖素样肽
‑
2类似物，如apraglutide；
[0013]其中，apraglutide的氨基酸序列为：
[0014]His
‑
Gly
‑
Asp
‑
Gly
‑
Ser
‑
Phe
‑
Ser
‑
Asp
‑
Glu
‑
norleucine
‑
D
‑
Phenylalanine
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Asp
‑
Leu
‑
Leu
‑
Ala
‑
Ala
‑
Arg
‑
Asp
‑
Phe
‑
Ile
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Gln
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.替度鲁肽用于制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，其特征在于，具体为在制备治疗急性心肌梗死血管再通后心肌缺血再灌注引起肠道菌群移位和肠道菌群失调导致炎症风暴的药物中的应用。2.如权利要求1所述应用，其中，所述的心肌缺血再灌注引起的损伤为冠状动脉急性闭塞后行血运重建治疗后导致的心肌进一步损伤。3.如权利要求2所述的应用，其中，所述的心肌进一步损伤包含氧化应激损伤、炎症反应损伤。4.如权利要求1所述应用，其中，所述的炎症风暴为心肌缺血再灌注后导致肠道通透性和屏障功能的破坏肠道菌群失调，引发肠道菌群向循环中迁移以及LPS入血，促进炎症细胞如中性粒细胞、单核巨噬细胞的活化和动员，产生和分泌大量炎症因子和趋化因子，促进促炎型细胞向受损心肌浸润，导致心肌缺血再灌注后炎症反应的激活和持续存在。5.如权利要求1
‑
4所述的应用，其中，替度鲁肽的氨基酸序列具体如下：H
‑
His
‑
Gly
‑
Asp
‑
Gly
‑
Ser
‑
Phe
‑
Ser
‑
Asp
‑
Glu
‑
Met
‑
Asn
‑
Thr
‑
Ile
‑
Leu
‑
Asp
‑
Asn
‑
Leu
‑
Ala
‑
Ala
‑
Arg
‑
Asp
‑
Phe
‑
Ile
‑
Asn
‑
Trp
‑
Leu
‑
Ile
‑
Gln
‑
Thr
‑
Lys
‑
Ile
‑
Thr
‑
Asp
‑
OH。6.如权利要求1
‑
4所述的应用，其中，替度鲁肽小鼠用药剂量...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢峻，赵金璇，程伟，
申请(专利权)人：南京鼓楼医院，
类型：发明
国别省市：