一种恩格列净的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种恩格列净的合成方法。该方法采用(S)

【技术实现步骤摘要】
一种恩格列净的合成方法


[0001]本专利技术涉及一种恩格列净的合成方法，属于有机合成


技术介绍

[0002]恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来共同开发的一款新型、口服、高选择性钠
‑
葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT
‑
2)抑制剂，可以选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT
‑
2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而发挥降低血糖的作用。恩格列净于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市，又在2014年8月1日获得FDA批准，之后2017年9月27日恩格列净(国内商品名为欧唐静)获原国家食药监总局批准上市。凭借显著的降糖效果以及心血管效果获益，自上市以来，恩格列净的销售额快速增长，2019年，恩格列净全球销售额达到33.54亿美元，2020年达38.5亿美元，显示出强大的市场潜力和增长空间。
[0003]恩格列净，化学名称：(1S)
‑
1,5
‑
脱水
‑1‑
(4
‑
氯
‑3‑
{4
‑
[(3S)
‑
四氢呋喃
‑3‑
氧基]苄基}苯基]‑
D
‑
葡萄糖醇，分子量450.91，结构式如下所示。
[0004][0005]关于恩格列净的合成，目前已有多篇文献及专利报道，其难点在于关键中间体与葡萄糖内酯的偶联，具体合成方法如下：
[0006]合成路线1：专利WO2006120208A以(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或者(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，在无水无氧
‑
75℃左右的超低温条件下先与正丁基锂或格式试剂反应，然后与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，偶联产物经甲磺酸催化下与甲醇反应，在苄位引入甲氧基，然后经三乙基硅烷还原得到粗品后引入乙酰基纯化，最后水解得到产品。目前大部分国内外专利和文献都采用了该路线类似的方法。
[0007][0008]该路线具有以下缺点：(1)路线较长：(2)使用正丁基锂、正丁基氯化镁等物质，使用条件极其苛刻需严格无水无氧，又极具有危险性；(3)该反应需要极低的温度来保证内酯
不会开环，TMS保护基不稳定，且该路线可能有差向异构体杂质的生成，导致反应收率低；(4)后续需要引入乙酰基等保护基提高产品的结晶性加以纯化，反应操作繁琐且产业化过程中产品质量不易控制。
[0009]合成路线2：专利CN105399735A以特戊酰基保护的溴代吡喃葡萄糖与(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃进行对接，一步得到恩格列净的特戊酸酯衍生物，经水解得到恩格列净，极大的缩短合成路线。但是该方法存在以下不足：(1)仍然需要使用正丁基锂拔除卤素，反应要求苛刻，操作不便；(2)所用有机锌试剂需要在280℃的高温下活化，使用不便；(3)使用的溴代吡喃葡萄糖成本很高，限制了该方法的应用。
[0010][0011]合成路线3：专利CN102574829A和CN101193903A以(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，采用异丙基氯化镁/氯化锂经格式交换后与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，HCl催化下引入甲氧基，最后经三乙基硅烷还原得到产品。该反应路线较短，反应温度提高到
‑
15℃，比较适合工业化生成，但是异丙基氯化镁/氯化锂等格式试剂使用条件苛刻，危险性较高，且引入甲氧基之前需要10％柠檬酸淬灭反应，并用甲苯除去体系中的水分，操作繁琐。
[0012][0013]合成路线4：专利CN106905305A以(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
溴
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃或者(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，与葡萄糖内酯衍生物反应，在碱的作用下水解得到产物。该路线较短，收率较高，但是偶联时依然采用格式试剂或丁基锂，操作条件苛刻，危险性较高；所用葡萄糖内酯衍生物价格高不易制得，产品成本很高，不适合工业化生产。
[0014][0015]合成路线5：专利CN112194655A以镁屑和(3S)
‑3‑
[4
‑
[(5
‑
碘
‑2‑
氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃为原料，加碘引发反应制得格式试剂，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯偶联，滴加HCl
‑
甲醇溶液得到甲氧基产物，再经还原得到产品。此路线较短，杂质含量较少，但是自己做格式试剂危险性很高，破解时需要
‑
30℃以下的低温，且依然存在格式试剂使用条件苛刻，危险性高的问题，不适宜工业化生产。
[0016][0017]合成路线6：专利CN106117192A以2,3,4,6
‑
四苄基
‑
D
‑
吡喃葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯和对氯碘苯为原料，在
‑
78℃下用正丁基锂拔碘后反应得到偶联物，经还原脱掉羟基，然后与多聚甲醛，(S)
‑3‑
苯氧基四氢呋喃反应得到苄基保护的恩格列净，最后经钯炭或氢氧化钯加氢脱除苄基得到产品。该路线较短，收率高，但是偶联时依然采用正丁基锂，操作条件苛刻，危险性很高，且采用昂贵的钯炭或氢氧化钯脱苄基的同时产生大量脱氯杂质，导致产品纯度不高。
[0018]
技术实现思路

[0019]本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种恩格列净的合成方法。该方法采用(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃为起始原料，在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、Xphos和叔丁醇锂共同作用下与2,3,4,6
‑
四苄基
‑
D
‑
吡喃葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯偶联生成中间体I，中间体I经雷尼镍加氢还原双键同时脱苄基得到恩格列净。该方法不需丁基锂、格式试剂等危险物料，反应路线短，反应及后处理简单，安全性高，副反应少，产品收率高，纯度高，特别适合于工业化生产。
[0020]本专利技术的技术方案是：一种恩格列净的合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种恩格列净的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1)(S)
‑3‑
(4
‑
(5
‑
溴
‑2‑
氯苄基)苯氧基)四氢呋喃在Pd2(dba)3催化下，在对甲苯磺酰肼、XPhos和叔丁醇锂的共同作用下与2,3,4,6
‑
四苄基
‑
D
‑
吡喃葡萄糖酸
‑
1,5
‑
内酯偶联生成中间体I；2)中间体I经雷尼镍加氢还原双键，脱苄基得到恩格列净；2.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应温度为80～110℃。3.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤2)在压力0.7～0.9Mpa，温度60～80℃下进行反应。4.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤1)的反应溶剂为二氧六环、2
‑
甲基四氢呋喃中的一种或二种的混合溶剂。5.如权利要求1所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的混合溶剂。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的一种恩格列净的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)氮气保护下，将(S)
‑3‑
(...

【专利技术属性】
技术研发人员：昝金行，邹秀婷，冯文耀，孙庆伟，
申请(专利权)人：山东铂源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：