一种阿加曲班中间体的连续流合成方法技术

本发明专利技术提供一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，所述的合成工艺是以阿加曲班中间体Ⅰ为原料，经钯炭加氢步骤得到阿加曲班中间体Ⅱ，所述的合成工艺在微通道反应器中进行。该方法包括将化合物Ⅰ与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料一，将氢气作为物料二，通过微通道反应器，连续流氢化合成中间体Ⅱ，反应温度为80至200℃，反应时间为84至140秒，压力为5至15bar。其中，X代表氢原子、甲基、乙基。与现有的常规釜式反应器相比，该工艺反应时间短，反应持液体积小，无放大效应，不需要加压氢化釜，提高了反应的安全性，目标产物转化率在90％以上，纯度在99％以上，有利于工业化生产。有利于工业化生产。有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种阿加曲班中间体的连续流合成方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种阿加曲班中间体的连续流合成方法。

技术介绍

[0002]阿加曲班，中文名：(2R,4R)
‑1‑
[5
‑
[(氨基亚氨基甲基)氨基]‑1‑
氧代
‑2‑
[[(1,2,3,4
‑
四氢
‑3‑
甲基
‑8‑
喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶羧酸，结构式如下所示：
[0003][0004]由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早合成，于1990年2月在日本上市，被批准治疗外周血栓病和急性脑卒中，后被美国FDA于2000年批准用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病
‑
血小板减少症(HIT)。2005年，天津药物研究院的阿加曲班注射液“达贝”获得国家食品药品监督管理局批准上市。
[0005]现有技术中阿加曲班的合成路线：
[0006]如专利EP0008746、US4258192、US4201863、JP8115267所述，原料N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸(1)与焦碳酸二叔丁酯反应生成N
G
‑
硝基
‑
N2‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
精氨酸(2)，再与(2R,4R)
‑4‑r/>甲基哌啶
‑2‑
甲酸乙酯(3)发生酰胺缩合生成化合物(4)，在酸性条件下脱去叔丁氧羰基生成化合物(5)，接着与3
‑
甲基
‑8‑
喹啉磺酰氯(6)缩合得到化合物(7)，然后经过水解、氢化、水合得到阿加曲班一水合物；其反应路线如下所示：
[0007][0008]合成路线如专利EP0823430、CN101348463A、CN101348481A所述，N
G
‑
硝基
‑
L
‑
精氨酸(1)与3
‑
甲基喹啉
‑8‑
磺酰氯(6)缩合生成化合物(9)，再与(2R,4R)
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸乙酯(3)缩合生成化合物(7)，经过水解得到化合物(I)，再氢化、水合得到阿加曲班一水合物；其反应路线如下所示：
[0009][0010]本专利技术人发现现有合成路线中，化合物Ⅰ作为两条合成路线的关键中间体，均需要经催化加氢工艺合成阿加曲班，使用传统的间歇式氢化反应釜，工艺高温高压，耗时较长，
转化率较低，杂质多，且存在安全性风险。

技术实现思路

[0011]针对上述问题，本专利技术的目的在于优化传统氢化工艺，提出一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，采用连续流技术，使用微通道反应器催化氢化阿加曲班中间体Ⅰ制备阿加曲班中间体Ⅱ。该方法与常规的釜式催化氢化工艺相比，避免了加氢过程高温高压和反应时间长等问题，从而更加确保生产过程中的安全性；该工艺反应时间短，持液体积小，无放大效应，本质上改变了反应的安全性，目标产物转化率在90％以上，纯度在99％以上，有利于工业化生产。
[0012]本专利技术是采用以下技术方案来实现的：
[0013]一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，将阿加曲班中间体Ⅰ与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料一，将氢气作为物料二，通过微通道反应器反应，在合适的条件下连续流氢化合成阿加曲班中间体Ⅱ；其合成路线如下所示：
[0014][0015]其中，X代表氢原子、甲基、乙基。
[0016]其中，所述阿加曲班中间体Ⅰ为(2R,4R)
‑1‑
[(2S)
‑5‑
[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]‑2‑
[[(3
‑
甲基
‑8‑
喹啉基)磺酰基]氨基]‑1‑
氧代戊基]‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸类化合物，其中X代表氢原子、甲基、乙基。
[0017]其中，所述阿加曲班中间体Ⅱ为(2R,4R)
‑1‑
[5
‑
[(氨基亚氨基甲基)氨基]‑1‑
氧代
‑2‑
[[(1,2,3,4
‑
四氢
‑3‑
甲基
‑8‑
喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶羧酸类化合物，其中X代表氢原子、甲基、乙基。
[0018]作为本专利技术的进一步说明，其中，氢化所用的催化剂包括钯碳催化剂，阿加曲班中间体Ⅰ与所述钯碳催化剂中金属钯的重量比在1:0.006至0.024。较优的，氢化所用的催化剂为10％wt的钯碳催化剂，阿加曲班中间体Ⅰ与钯碳催化剂中金属钯的重量比在1:0.006至0.02。
[0019]作为本专利技术的进一步说明，其中，所述溶剂为酸类溶剂与醇类溶剂混合溶剂，酸类溶剂包括但不限于甲酸、乙酸等液体有机酸，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等，优选醇类溶剂与酸类溶剂体积比为1ml:2
‑
6ml。较优的，醇类溶剂与酸类溶剂体积比为1ml:4ml。
[0020]作为本专利技术的进一步说明，阿加曲班中间体Ⅰ与混合溶剂的质量体积比优选为1g:10
‑
30ml，更优选为1g:20ml。
[0021]作为本专利技术的进一步说明，其中，优选物料一的流速为15至30g/min，更优选为
20g/min，物料二的流速的为标况下180至360ml/min，更优选为240nl/min。
[0022]作为本专利技术的进一步说明，其中，优选反应温度是指80至200℃，优选的反应压力为5至15bar。更优选反应温度为140℃，更优选的反应压力为6
‑
9bar。
[0023]作为本专利技术的进一步说明，其中，优选的反应时间为60至140s。
[0024]与现有技术相比，本专利技术具备如下有益效果：
[0025]1)与常规加压氢化反应器相比，由于采用微通道反应器连续流合成，反应持液体积小，降低了氢化反应的安全隐患，大大提升了反应、生产的安全性。该工艺反应时间短，反应持液体积小，无放大效应，本质上改变了反应的安全性，目标产物转化率在90％以上，反应液中产物纯度在80％以上，反应液经催化剂分离、减压浓缩、调pH值、溶解脱色、重结晶、干燥等后处理步骤得到的相关产品摩尔收率在65％以上，产品纯度在99.0％以上，有利于工业化生产。
[0026]2)采用了醇
‑
酸体系作为反应溶剂，适用于玻璃材质的微通道反应器。
[0027]3)反应时间大大缩短，从釜式反应的5
‑
24小时，缩短至60至140秒。
[0028]4)反应工艺无放大效应，为由阿加曲班中间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿加曲班中间体的连续流合成方法，其特征在于：将阿加曲班中间体Ⅰ与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料一，将氢气作为物料二，通过微通道反应器反应，在合适的条件下连续流氢化合成阿加曲班中间体Ⅱ；其合成路线如下所示：其中，X代表氢原子、甲基、乙基。2.根据权利要求1所述的阿加曲班中间体的连续流合成方法，其特征在于：所述阿加曲班中间体Ⅰ为(2R,4R)
‑1‑
[(2S)
‑5‑
[[亚氨基(硝基氨基)甲基]氨基]
‑2‑
[[(3
‑
甲基
‑8‑
喹啉基)磺酰基]氨基]
‑1‑
氧代戊基]
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶甲酸或哌啶甲酸酯；所述阿加曲班中间体Ⅱ为(2R,4R)
‑1‑
[5
‑
[(氨基亚氨基甲基)氨基]
‑1‑
氧代
‑2‑
[[(1,2,3,4
‑
四氢
‑3‑
甲基
‑8‑
喹啉基)磺酰基]氨基]戊基]
‑4‑
甲基
‑2‑
哌啶羧酸哌啶甲酸或哌啶甲酸酯。3.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：崇永江，卓子健，庞玉宁，闫刚云，王亚新，袁永绪，
申请(专利权)人：河北凯威恒诚制药有限公司，
类型：发明
国别省市：