结合人C6的抗体及其用途制造技术

公开了结合人补体组分C6的分离的单克隆抗体和基于抗体的相关组合物和分子。还描述了用于使用抗体的治疗方法。用于使用抗体的治疗方法。用于使用抗体的治疗方法。

【技术实现步骤摘要】
结合人C6的抗体及其用途
[0001]本申请是中国申请号为201580076589.6、专利技术名称为“结合人C6的抗体及其用途”且申请日为2015年12月18日的专利申请(PCT申请号为PCT/IB2015/002504)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2014年12月19日提交的美国临时申请流水号62/094,649的优先权，其在此内容通过提及并入。
[0004]专利技术背景
[0005]补体系统是先天免疫系统的一部分，其发挥功能以在从生物体中清除病原体中帮助或“补充”抗体和吞噬细胞。在系统激活后，发生一组催化性的反应和相互作用，导致靶向激活细胞、生物体或颗粒进行破坏。补体系统包含一组超过30种血浆和膜蛋白，其在调节的级联系统中一起起作用以攻击病原体(例如细菌)的胞外形式。补体系统包括两种独特的酶促激活级联，即经典和旁路途径，其在称为膜攻击途径的共同末端非酶促途径中会聚。
[0006]称为经典途径的第一种酶促激活级联包含若干组分，即C1、C4、C2、C3和C5(按路径中的顺序列出)。在免疫和非免疫激活剂结合和激活第一补体成分(C1)后发生补体系统的经典途径的启动。C1包含组分C1q、C1r和C1s的钙依赖性复合物，并且经由C1q组分的结合而激活。C1q含有六个相同的亚基，并且每个亚基包含三条链(A、B和C链)。每条链具有与胶原样尾部连接的球形头部区域。抗原
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抗体复合物对C1q的结合和激活经由C1q头部基团区域发生。许多非抗体C1q激活剂(包括蛋白质、脂质和核酸)经由胶原样茎区上的独特位点结合并且激活C1q。然后，C1qrs复合物催化补体成分C4和C2的激活，形成C4b2a复合物，其发挥C3转化酶的功能。
[0007]称为旁路途径的第二种酶促激活级联是用于补体系统激活和放大的快速的不依赖于抗体的途径。旁路途径包括几种组分，即C3、因子B和因子D(按途径中的顺序列出)。当C3b(C3的蛋白水解切割形式)与激活表面剂如细菌结合时，发生旁路途径的激活。然后，因子B与C3b结合，并且被因子D切割以产生活性酶Ba。然后，酶Ba切割更多的C3以产生更多的C3b，在激活表面上产生C3b
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Ba复合物的广泛沉积。
[0008]因此，经典和旁路补体途径两者都产生将C3因子分成C3a和C3b的C3转化酶。在此时，这两种C3转化酶进一步组装成C5转化酶(C4b2a3b和C3b3bBb)。这些复合物随后将补体成分C5切割成两种成分：C5a多肽(9kDa)和C5b多肽(170kDa)。C5a多肽结合7跨膜G蛋白偶联受体，其最初与白细胞相关，并且现在已知在多种组织(包括肝细胞和神经元)上表达。C5a分子是人补体系统的主要趋化性成分，并且可以触发多种生物应答，包括白细胞趋化性、平滑肌收缩、细胞内信号转导途径的激活、嗜中性粒细胞
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内皮粘附、细胞因子和脂质介质释放和氧化剂形成。
[0009]较大的C5b片段序贯结合补体级联的后续组分，即C6、C7、C8和C9，以形成C5b
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9膜攻击复合物(“MAC”)。亲脂性C5b
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9MAC可直接溶解红细胞，并且在更大量中，它对白细胞是溶解性的并且对组织如肌肉、上皮细胞和内皮细胞是损伤性的。在亚溶解量中，C5b
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9MAC可刺激粘附分子的上调、胞内钙增加和细胞因子释放。此外，在亚溶解浓度下，C5b
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9MAC可以刺激细胞如内皮细胞和血小板而不引起细胞裂解。C5a和C5b
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9MAC的非溶解效应是相当且
NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3，其中表位是不连续的。
[0021]在又一个实施方案中，本专利技术提供了抗体，其与包含SEQ ID NO:5中显示的重链可变区和SEQ ID NO:10中显示的轻链可变区(即，单抗7E5的重链和轻链可变区)的抗体交叉竞争对人C6的结合。在其它实施方案中，本专利技术提供了与选自下组的单抗交叉竞争对人C6的结合的抗体：8G09、7E12、7G09、8F07、7F06、7F11、7E11和7F02。
[0022]在多个实施方案中，本专利技术的抗体是人抗体、人源化抗体或嵌合的抗体。
[0023]在多个实施方案中，本专利技术的抗体包含分别在SEQ ID NO:6、7和8中显示的重链CDR1、2和3序列，并且包含分别在SEQ ID NO:11、12和13中显示的轻链CDR1、2和3序列。例如，抗体可为包含前述CDR的人源化抗体。
[0024]在另一个方面，本专利技术提供了结合人C6的分离的抗体，其中所述抗体包含SEQ ID NO:8中显示的重链CDR3；和SEQ ID NO:13中显示的轻链CDR3。抗体可进一步包含SEQ ID NO:7中显示的重链CDR2；和SEQ ID NO:12中显示的轻链CDR2。抗体可进一步包含SEQ ID NO:6中显示的重链CDR1；和SEQ ID NO:11中显示的轻链CDR1。包含前述CDR的抗体的代表性例子包括下列各项：
[0025](a)包含SEQ ID NO:30的重链可变区和SEQ ID NO:31的轻链可变区的抗体；
[0026](b)包含SEQ ID NO:32的重链可变区和SEQ ID NO:33的轻链可变区的抗体；
[0027](c)包含SEQ ID NO:34的重链可变区和SEQ ID NO:35的轻链可变区的抗体；
[0028](d)包含SEQ ID NO:36的重链可变区和SEQ ID NO:37的轻链可变区的抗体；
[0029](e)包含SEQ ID NO:38的重链可变区和SEQ ID NO:39的轻链可变区的抗体；
[0030](f)包含SEQ ID NO:40的重链可变区和SEQ ID NO:41的轻链可变区的抗体；
[0031](g)包含SEQ ID NO:42的重链可变区和SEQ ID NO:43的轻链可变区的抗体；和
[0032](h)包含SEQ ID NO:44的重链可变区和SEQ ID NO:45的轻链可变区的抗体。
[0033]在又一个方面，本专利技术提供了结合人C6的分离的抗体，其包含：
[0034](a)重链可变区，所述重链可变区包含与选自下组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:30,32,34,36,38,40,42,44和46；和
[0035](b)轻链可变区，所述轻链可变区包含与选自下组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：SEQ ID NO:31,33,35,37,39,41,43,45和47。
[0036]在其它实施方案中，重链和轻链可变区与前述氨基酸序列是95％、96％、97％、98％或99％相同的。在另一个实施方案中，分离的抗体是抗体，其中：
[0037](a)所述重链可变区包含选自下组的氨基酸序列：SEQ ID NO:30,32,34,36,38,40,42,44和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种结合人C6的分离的抗体，其中所述抗体展现出以下特性的至少三种:(a)在溶血测定法中具有0.5μg/ml或更小的IC
50
；(b)具有1x10
‑8M或更小的K<...

【专利技术属性】
技术研发人员：F，
申请(专利权)人：雷根尼桑斯公司，
类型：发明
国别省市：