5-卤代尿嘧啶修饰的微RNA及其在癌症治疗中的用途制造技术

本公开内容提供了掺有一种或多种卤代尿嘧啶分子的核酸组合物。更具体地，本公开内容揭示了微RNA核苷酸序列内的尿嘧啶核苷酸被5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5
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卤代尿嘧啶修饰的微RNA及其在癌症治疗中的用途
[0001]与相关申请的交叉引用本申请是2017年10月30日提交的PCT/US2017/059011的部分继续申请，PCT/US2017/059011要求2017年2月28日提交的美国临时申请号62/464,491、2016年11月15日提交的美国临时申请号62/422,298和2016年11月1日提交的美国临时申请号62/415,740的权益，所述临时申请各自的全部内容通过引用结合到本文中。
[0002]政府支持本专利技术在政府支持下在国立卫生研究院授予的资助号HL127522和CA197098下进行。政府在本专利技术中具有一定的权利。
[0003]序列表通过引用的结合ASCII文本文件中的序列表命名为050_8992_US_SequenceListing.txt，并经由EFS
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Web提交给美国专利与商标局，其通过引用结合到本文中。


[0004]本公开内容总体上涉及包括5
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卤代尿嘧啶的核酸组合物。更具体地，本公开内容提供了含有一种或多种5
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卤代尿嘧啶化合物的修饰的微RNA组合物和其使用方法。此外，本申请提供了包括本专利技术的核酸组合物的药物组合物和使用其来治疗癌症的方法。

技术介绍

[0005]微RNA (miRNA, miR)为一类高度保守的非编码小核糖核酸(RNA)分子，通过负调节它们的靶基因的表达并因此导致翻译停滞、信使RNA (mRNA)切割或其组合在细胞或生物体中介导翻译。参见Bartel DP. Cell. (2009) 136(2):215
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33。通过靶向多个转录物，miRNA调节广泛的生物过程，包括凋亡、分化和细胞增殖；因此异常的微RNA功能可导致癌症(参见Ambros V. Nature. (2004) 431 pp. 350
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355)并且因此，miRNA最近已经被鉴定为生物标志、癌基因或肿瘤抑制基因。参见，例如，Croce, CM. Nat Rev Genet. (2009) 10 pp. 704
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714。
[0006]根据世界卫生组织，癌症是全世界死亡的主要原因，在2015年导致880万例死亡。癌症死亡的最常见原因是肺(169万例死亡)、肝(788,000例死亡)、结肠直肠(774,000例死亡)、胃部(即胃癌，导致774,000例死亡)和乳腺(754,000例死亡)的癌症。参见Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Cancer Stat Facts. National Cancer Institute. Bethesda, MD (2018)。
[0007]肺癌是美国男性和女性二者中癌症死亡的主要原因，诊断有肺癌的患者中仅18.6%存活超过5年。Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. SEER Cancer Stat Facts: Lung and Bronchus Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD (2018)。有两个主要的肺癌类别：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌通过组织中存在的癌细胞的类型进一步描述。因此，非小细胞肺癌分成以下肺癌子类型：鳞状细胞癌(亦称为表皮样癌)、大细胞癌、腺癌(即，起源于肺泡衬里细胞的癌症)、多形、类
癌肿瘤和唾液腺癌。同时，有两个主要的小细胞肺癌类型：小细胞癌和复合型小细胞癌。SEER Cancer Stat Facts: Lung and Bronchus Cancer. National Cancer Institute. Bethesda, MD (2018)。最常见的非小细胞肺癌治疗是吉西他滨(2', 2'
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二氟2'脱氧胞苷)、紫杉醇(例如，泰素)、顺铂(DNA交联剂)和其组合。然而，许多类型的基于抗体的疗法也用于治疗非小细胞肺癌(例如，吉非替尼、派姆单抗、阿来替尼)。小细胞肺癌通常通过基于甲氨蝶呤、多柔比星盐酸盐和托泊替康的化学治疗剂治疗。
[0008]乳腺癌是女性中第二常见的癌症，最常见的乳腺癌类型是导管癌。导管癌在导管的细胞中开始。相比之下，小叶癌，通常在两个乳房中发现，起始于叶或小叶。许多化学治疗剂用于治疗乳腺癌，包括但不限于细胞毒性药物，例如紫杉醇(泰素、多西他赛)、多柔比星盐酸盐、5
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FU、吉西他滨盐酸盐、甲氨蝶呤和他莫昔芬柠檬酸盐。另外，许多基于抗体的治疗剂被给予以治疗各种类型的乳腺癌，例如曲妥珠单抗、奥拉帕尼和帕妥珠单抗。
[0009]在美国结肠直肠癌(CRC)是第三最常见的恶性肿瘤和第二最常见的癌症相关死因。参见，Hegde SR, 等人, Expert review of gastroenterology & hepatology. (2008) 2(1) pp. 135
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49。存在许多用于治疗癌症的化疗剂；然而嘧啶拮抗剂，例如基于氟嘧啶的化疗剂(例如，5
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氟尿嘧啶，S
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1)为用于治疗结肠直肠癌的金标准。嘧啶拮抗剂阻断包含嘧啶的核苷酸(DNA中的胞嘧啶和胸腺嘧啶；RNA中的胞嘧啶和尿嘧啶)的合成。由于当与内源核苷酸相比时嘧啶拮抗剂具有相似的结构，其与天然嘧啶竞争以抑制复制过程中牵涉的关键酶活，导致阻止DNA和/或RNA合成和抑制细胞分裂。
[0010]胃癌(即，胃部癌症或胃腺癌)是世界上癌症相关死亡的第四常见原因，并且其在西方国家仍然难以治愈，主要是因为大多数患者呈现晚期疾病。在美国，胃部恶性肿瘤是目前第14常见的癌症。American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2018. American Cancer Society. Atlanta, Georgia (2018)。胃癌通常以良好分化的肠腺癌或分化差的弥散性腺癌这两种形式存在，并且不形成腺状结构。由于缺少有效的非侵入性治疗选项，手术仍然是胃癌的主要治疗。然而，5
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氟尿嘧啶(5
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FU)和亚叶酸的组合也可给予胃癌患者。
[0011]胰腺癌为非常难以治疗的致死癌症。参见Siegel, RL等人Cancer J. Clin. (2015) 65 pp. 5
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29。胰腺癌的独特方面包括小于7%的非常低的5年存活率(同上)、晚期呈现、早期转移和对化疗和放射响应差。参见Maitra A和Hruban RH, Annu Rev. Pathol. (2008) 3 pp. 157
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188。目前基于吉西他滨的化疗(2',2'
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二氟2'脱氧胞苷)为用于治疗胰腺癌的金标准，然而由于耐药性，治疗干预的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.核酸组合物，其包含修饰的微RNA核苷酸序列，所述修饰的微RNA核苷酸序列包含至少一个尿嘧啶核酸，其中所述至少一个尿嘧啶核酸中的一个或多个是5
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卤代尿嘧啶。2.权利要求1的组合物，其中所述5
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卤代尿嘧啶是5
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氟尿嘧啶。3.权利要求1的组合物，其中核苷酸序列中的至少两个尿嘧啶核酸是5
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卤代尿嘧啶。4.权利要求3的组合物，其中核苷酸序列中的至少三个尿嘧啶核酸是5
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卤代尿嘧啶。5.权利要求4的组合物，其中核苷酸序列中的至少四个尿嘧啶核酸是5
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卤代尿嘧啶。6.权利要求5的组合物，其中核苷酸序列中的所有尿嘧啶核酸是5
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卤代尿嘧啶。7.权利要求1的核酸组合物，其中所述修饰的微RNA核苷酸序列包含选自miR
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129、miR
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15a、miR
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192、miR
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215、miR
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140、miR
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502、miR
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506、miR
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34、miR
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【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：纽约州州立大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：