以性类固醇前体结合SERM的雄性激素缺乏症或疾病的治疗制造技术

预防、减轻或消除在易受影响的温血动物中(包含人类)男性雄激素缺乏症状或包含男性性腺功能低下有关的症状和与低血清睾酮及/或低DHEA或低雄性激素的疾病的发生率的新型方法，包含施用性类固醇前体，特别是脱氢表雄酮(DHEA)和选择性雌激素受体调节剂(SERM)(特别是阿考比芬(acolbifene))、抗雌激素或两者的前体药。症状或疾病是性欲减退、勃起功能障碍、疲劳、失去能量、抑郁症、骨质流失、肌肉无力、脂肪堆积、痴呆、体毛脱落、生育问题、男性乳房发育症、贫血和幸福感下降。本发明专利技术还揭露了用于传递活性组分及试剂盒的药学组合物。传递活性组分及试剂盒的药学组合物。传递活性组分及试剂盒的药学组合物。

【技术实现步骤摘要】
以性类固醇前体结合SERM的雄性激素缺乏症或疾病的治疗
本申请是国际申请日为2015年3月9日、国际申请号为PCT/CA2015/000142、进入中国国家阶段的申请号为201580013413.6且专利技术名称为“以性类固醇前体结合SERM的雄性激素缺乏症或疾病的治疗”的中国专利技术申请的分案申请。


本专利技术是关于伴随着一种或多种典型是归因于男性性腺功能低下或低睾酮的症状低总雄性激素的新型治疗。

技术介绍

与1990年相比，超过65岁的人口数增加了超过10倍(Shiqehara and Namiki 2011)。在老化的过程中，低睾酮常伴随着幸福感下降、抑郁症、性欲降低并增加了勃起功能障碍(Lunenfeld and Nieschlaq 2007)。与老化相关的血清睾酮水平的下降被称作迟发性性腺功能低下(late
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onset hypogonadism，LOH)(Wang.Nieschlaq et al.2009b)。除了如报导指出的低于2.0
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3.5ng/mL的低血清睾酮以外，男性性腺功能低下的诊断通常合并症状。低于某睾酮水平而发生雄性激素缺乏和不良的健康结果的精确阈值仍然未知且可能是与年龄相关的(Kelleher,Conway et al.2004；Zitzmann,Faber et al.2006；Hail.Esche et al.2008)。在3.0ng睾酮/mL的阈值下，远低于此值会发生症状(Kelleher，Conway et al.2004；Zitzmann.Faber et al.2006；Bhasin，Cunningham etal.2010)。美国内分泌学会的指导方针定义LOH为低于2.0ng/mL血清睾酮以及一个或多个体征和典型性腺功能减退症的症状(Bhasin，Cunningham et al.2006)。美国男科协会(The American Society of Andrology)建议有症状男性体内具有低于3.0ng/mL(American Society of Andrology 2006)。另一方面，根据国际社会老年男性(nternational Society for the Study of the Aging Male，ISSAM)的研究，有症状的老年男性若具有低于3.50ng睾酮/mL应被认为是性腺机能减退(Wang，Nieschlaq et al.2009a)。同时，低于什么睾酮浓度施用睾酮可以改善结果并不明确，并且会随着个体以及目标器官而变化。因此，可得的证据并没有支持低于任意阈值的睾酮水平在临床上会发生雄性激素缺乏，以及藉此确诊患者患有性腺功能减退(Bhasin，Cunningham et al.2006)。低体力活力和低血清睾酮之间的相关性重现性低(Xu.Gouras et al.1998；Travison，Morlev et al.2006)。如上所述，不同雄性激素
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相关的目标可能存在不同的阈值(Bhasin.Woodhouse et al.2005；Gray，Singh et al.2005；Zitzmann，Faber et al.2006；Shiqehara and Namiki 2011)。在本专利技术的基础的新型组分是应该考虑分离或结合自与症状类似归因于性腺机能减退的低血清的低胞外围形成雄性激素。因此，脱氢表雄酮(DHEA)衍生的雄性激素代谢物，特别是雄酮葡糖苷酸(ADT
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G)可如所述测定(Labrie，Belanger et al.2006)。脱氢表雄
酮(DHEA)和雄性激素代谢葡萄糖醛酸苷的正常值，即ADT
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G(总生雄性徵性能androgenicity的估计值)以及其它雄性激素和代谢产物中可见(Labrie,Cusan et al.2009；Labrie 2010b；Ohlsson,Labrieet al.2010；Labrie 2011；O
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Connor,Lee et al.2011)。正常的睾酮的血清DHEA低于2.0ng/mL值可被认为是低的，然血清睾酮的浓度必须考虑，以及低总生雄性徵性能症状是因为低睾酮及/或低DHEA的结合，而造成低雄性激素的代谢产物反应的低总生雄性徵性能。血清ADT
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G低于25ng/mL可以被认为是低总过低生雄性徵性能hypoandrogenicity的参数(Labrie,Diamond et al.1997b)。男性性腺功能低下可以代表精子缺乏或睾丸分泌睾酮缺乏。此第二部分将涉及本专利技术中的内容(更多细节请见Corona.Rastrelli et al.2012)。通常情况下，迟发性性腺功能低下(LOH)出现在老年男性结合了低血清睾酮与过低生雄性徵性能的一种或多种症状。然而，由于雄性激素总量的50％来自DHEA，低DHEA与性腺功能减退症状的低睾酮水平低有关。性腺功能减退和/或低周雄性激素形成的标志和症状可以是用于治疗的适当条件。游离睾酮也可根据Vermeulen的公式www.issam.ch/freetesto.htm测量，但通常不是非常详细。除了睾酮，睾丸通过芳香酶的动作分泌雌性激素雌酮和雌二醇(图1)。由垂体前叶分泌的黄体生成素(LH)是由GnRH(Gonadotropin
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Releasing Hormone)脉冲式分泌刺激，从下丘脑同时兼具睾酮、雌二醇在对LH的分泌下丘脑
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垂体水平发挥全球性的抑制作用(Corona,Rastrelli et al.2012)。L H随后由间质细胞在睾丸分泌睾酮(图1)。美国内分泌学会的指导方针仅对具有“一致的症状和体征及明确的低血清睾酮水平”的男性建议睾酮治疗。然而，只有一半接受睾酮替代疗法的男性被诊断为男性性腺功能低下。实际上，34％是治疗疲劳、31％是勃起功能障碍和12％是对性心理功能障碍(Baillarqeon,Urban et al.2013)。如上所述，必须考虑的是男性中的总雄性激素有高达50％是在局部外周组织中由脱氢表雄酮产生，这随着年龄下降，平均年龄在75岁以上的男性减少幅度高达80％(Labrie,Belanger et al.1997b)，这解释了为何低DHEA至少与低血清睾酮的同等作用，以解释迄今为止在归因于男性性腺功能低下的症状和体征(Labrie.Belanger et al.1997a)。内分泌学会对睾酮治疗有临床实践指南，即睾酮治疗的男性雄激素缺乏综合征(2006；revised 2010)于www.endocrine.org。它包括对前列腺特异抗原的排除标准和PSA后续指导的修改建议。低睾酮会伴随以下任何的体征或症状或其组合：
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性欲减退(对性的兴趣)
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勃起困难(勃起功能障碍)
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疲劳及缺乏能量(失去能量、能量失去)
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抑郁症
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骨质流失(骨头矿物密度减少并且增加骨折风险)
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肌肉损失、肌肉无本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(i)有效治疗量的性类固醇前体与(ii)有效治疗量的选择性雌激素受体调节剂在制备药物中的用途，所述药物用以预防、减轻或消除男性患者的男性雄激素缺乏症状或包含男性性腺功能低下有关的症状和疾病的疾病的发生率，其中所述男性患者具有低于3.0ng/ML的血清睾酮值和/或低于2.0ng/mL的血清脱氢表雄酮值，其中所述选择性雌激素受体调节剂刺激黄体生成素分泌以增加循环睾酮的水平，其中所述性类固醇前体是脱氢表雄酮并且所述选择性雌激素受体调节剂是阿考比芬或EM
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800，其中所述症状或疾病是选自于以下所包含的群组：性欲减退、勃起功能障碍、疲劳、失去能量、抑郁症、骨质流失、肌肉无力、脂肪堆积、痴呆、体毛脱落、生育问题、男性乳房发育症、贫血和幸福感下降。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述症状或疾病与低睾酮、低DHEA或两者相关。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述症状或疾病是选自于以下所包含的群组：性欲减退、勃起功能障碍、生育问题和男性乳房发育症。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂是阿考比芬：并且是在2号碳上具有S绝对构型的光学活性化合物。5.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂是阿考比芬：并且是在2号碳上具有S绝对构型的光学活性化合物，并且所述性类固醇前体是脱氢表雄酮。6.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂于乳房、子宫或子宫内膜组织内无雌激素活性。7.根据权利要求1所述的用途，其可降低男性患者罹患乳癌的风险。8.根据权利要求1所述的用途，还包含施用有效治疗量的人绒毛膜促性腺激素以作为联合治疗的一部份。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂及/或性类固醇前体是直肠给药。10.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂及/或性类固醇前体是口服给药。11.根据权利要求1所述的用途，其中所述选择性雌激素受体调节剂及/或性类固醇前体是经皮给药。12.一种药学组合物，用以预防、减轻或消除男性患者的...

【专利技术属性】
技术研发人员：费尔南德，
申请(专利权)人：恩多研究公司，
类型：发明
国别省市：