治疗眼部疾病或病症的方法技术

本公开提供治疗眼部疾病或病症的方法。所述方法涉及将包含生物活性多肽和生物相容性聚合物的缀合物直接施用到眼中。聚合物的缀合物直接施用到眼中。聚合物的缀合物直接施用到眼中。

【技术实现步骤摘要】
治疗眼部疾病或病症的方法
[0001]本申请是中国专利申请201680078324.4的分案申请。
[0002]交叉引用
[0003]本申请要求2015年12月9日提交的美国临时专利申请号 62/265,293的权益，所述申请以引用的方式整体并入本文。
[0004]简介
[0005]当前用于患有糖尿病视网膜病变患者的抗血管生成多肽药物具 有在眼睛玻璃体中停留时间短的问题。为了维持药物抑制视网膜新血 管形成的生物有效剂量，需要患者定期每月接受药物注射，这经常导 致患者依从性低和疾病进展慢。

技术实现思路

[0006]本公开提供治疗眼部疾病或病症的方法。所述方法涉及将包含生 物活性多肽和生物相容性聚合物的缀合物直接施用到眼中。
[0007]本公开提供一种治疗个体的眼部疾病或病症的方法，所述方法包 括向所述个体施用有效量的缀合物，所述缀合物包含：a)具有约5kDa 至约2000kDa的分子量的生物活性多肽；以及b)具有至少约50,000 道尔顿的分子量的生物相容性聚合物，其中所述多肽直接或通过接头 共价连接至所述聚合物，并且其中所述生物活性多肽与所述聚合物的 摩尔比是至少约10:1，其中所述施用是通过玻璃体内施用进行。在一 些情况下，所述生物活性多肽是：i)受体；ii)受体的配体；iii)抗体； 或iv)酶。在一些情况下，所述聚合物是包含多个选自以下的亚基的 线性聚合物：透明质酸、丙烯酸、乙二醇、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、 甲基丙烯酸羟乙酯、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、阿拉伯糖、牛磺酸、 甜菜碱、改性纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟 乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、改性淀粉、疏 水改性淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉、氧化 淀粉、heprosan、肝素、软骨素、硫酸软骨素、硫酸肝素及其共聚物。 在一些情况下，所述聚合物是线性聚(丙烯酸)。在一些情况下，是透 明质酸。在一些情况下，所述生物活性多肽与所述聚合物的摩尔比是 约10:1至约25:1。在一些情况下，所述生物活性多肽与所述聚合物 的摩尔比是约25:1至约50:1。在一些情况下，所述生物活性多肽是 血管生成抑制剂。在一些情况下，所述生物活性多肽是可溶性血管内 皮生长因子(VEGF)受体、血管抑素、内皮抑素、血管形成抑制素或 VEGF特异性抗体。在一些情况下，所述生物活性多肽是可溶性血管 内皮生长因子(VEGF)受体，并且其中所述聚合物是透明质酸。在一 些情况下，所述透明质酸具有约600kDa至约700kDa的分子量。在 一些情况下，所述VEGF受体与所述透明质酸的摩尔比是约20:1。在 一些情况下，所述缀合物的玻璃体半衰期是至少7天。在一些情况下， 所述个体是人。在一些情况下，所述眼部病症是黄斑变性、脉络膜新 血管形成、黄斑水肿、视网膜新血管形成、增生性玻璃体视网膜病变、 青光眼或眼部炎症。在一些情况下，所述缀合物每两个月施用一次、 每三个月施用一次、每6个月施用一次或每年施用一次。在一些情况 下，所述缀合物的玻璃体半衰期比未缀合到所述生物相容性聚合物的 所述生物活性多肽的半衰期大至少5倍。
附图说明
[0008]图1是缀合物mvsFlt合成的示意性描绘。
[0009]图2A
‑
2C描绘通过sFlt和mvsFlt进行的对角膜血管生成的抑制。
[0010]图3A
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3B描绘mvsFlt在大鼠玻璃体中的停留时间。
[0011]图4A
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4C描绘通过mvsFlt进行的对视网膜血管生成的抑制。
[0012]图5A
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5B提供所提出的mvsFlt作用机制的示意性描绘。
[0013]图6描绘较高分子量葡聚糖的体内停留时间。
[0014]图7A
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7D描绘多价sFlt合成和示意图。
[0015]图8A
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8D描绘mvsFlt缀合效率和大小的表征。
[0016]图9A
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9B描绘在VEGF
165 ELISA和VEGF
165
依赖性HUVEC存 活测定中mvsFlt生物缀合物对于VEGF
165
依赖性活性的影响。
[0017]图10A
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10E描绘mvsFlt对于HUVEC管形成的影响。
[0018]图11A
‑
11B描绘mvsFlt对于VEGF
165
驱动的HUVEC迁移的影 响。
[0019]图12A
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12C描绘sFlt与HyA缀合对于mvsFlt在HyA凝胶中的 移动和扩散的影响。
[0020]图13A
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13B描绘显示与HyA缀合降低蛋白酶被MMP
‑
7降解的 易发性的数据。
[0021]图14A
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14B描绘HyA水凝胶的表征。
[0022]图15A
‑
15E描绘来自凝胶释放数据的数据与Fickian扩散的拟 合。
[0023]图16A
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16C描绘生物活性多肽的氨基酸序列。
[0024]图17描绘示例性生物活性多肽sFlt的氨基酸序列。
[0025]图18描绘scFv抗VEGF抗体的氨基酸序列(SEQ ID NO:5)。
[0026]图19描绘VHH抗VEGF抗体的氨基酸序列(SEQ ID NO:6)。
[0027]图20A
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20C描绘未缀合和缀合的抗VEGF抗体与VEGF
‑
A
165
的 结合。
[0028]图21描绘与未缀合的VHH抗VEGF抗体相比，缀合的多价VHH 抗VEGF抗体的半衰期。
[0029]图22A
‑
22B描绘在注射到大鼠眼睛中后，缀合的多价VHH抗 VEGF抗体和未缀合的VHH抗VEGF抗体的体内停留时间和回收的 蛋白质百分比。
[0030]图23A
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23B使用ELISA测定将缀合的多价VHH抗VEGF抗体 与具有羧甲基纤维素(CMC)的缀合的多价VHH抗VEGF抗体的结合 到VEGF
‑
A
165
的能力进行比较。
[0031]定义
[0032]术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用并且是指任何 长度的氨基酸的聚合形式，其可包括编码和非编码氨基酸、化学或生 物化学修饰的或衍生的氨基酸以及具有修饰的肽骨架的多肽。术语
ꢀ“
多肽”包括融合蛋白，其包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋 白、具有异源和同源前导序列的融合体，具有或不具有N末端甲硫 氨酸残基；免疫标记蛋白；以及类似的蛋白质。术语“多肽”包括包含 脂肪酸部分、脂质部分、糖部分和碳水化合物部分中的一个或多个的 多肽。术语“多肽”包括翻译后修饰的多肽。
[0033]术语“抗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗个体的眼部疾病或病症的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的缀合物，所述缀合物包含：a)具有约5kDa至约2000kDa的分子量的生物活性多肽；以及b)具有至少约50,000道尔顿的分子量的生物相容性聚合物，其中所述多肽直接或通过接头共价连接至所述聚合物，并且其中所述生物活性多肽与所述聚合物的摩尔比是至少约10:1，其中所述施用是通过玻璃体内施用进行。2.如权利要求1所述的方法，其中所述生物活性多肽是：i)受体；ii)受体的配体；iii)抗体；或iv)酶。3.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物是包含多个选自以下的亚基的线性聚合物：透明质酸、丙烯酸、乙二醇、甲基丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、甘露醇、麦芽糖、葡萄糖、阿拉伯糖、牛磺酸、甜菜碱、改性纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、改性淀粉、疏水改性淀粉、羟乙基淀粉、羟丙基淀粉、直链淀粉、支链淀粉、氧化淀粉、heprosan、肝素、软骨素、硫酸软骨素、硫酸肝素及其共聚物。4.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物是线性聚(丙烯酸)或羧甲基纤维素。5.如权利要求1所述的方法，其中所述聚合物是透明质酸。6.如权利要求1所述的方法，其中所述生物活性多肽与所述聚合物的摩尔比是约10:1至约25:1。7.如权利要求1所述的方法，其中所述生物活性多肽与所述聚合物的摩尔比是约25:1至约50:1。8.如权利要求1
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7中任一项所述的方法，其中所述生物活性多肽是血管生成抑制剂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：