生产低内毒素的壳聚糖的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于生产低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质、低内毒素的碱性的壳聚糖衍生物或低内毒素的碱性的壳质衍生物的方法，并且还涉及一种用于生产低内毒素的中性的壳聚糖、低内毒素的中性的壳聚糖盐和低内毒素的中性的壳聚糖衍生物的方法，以及上述方法的产品。所述方法包括：使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物；使所述混合物放置小于1小时的时段；以及可选地，对所述混合物进行干燥。所述低内毒素的碱性的壳聚糖可用于制造其它有用的壳聚糖类产品。的壳聚糖类产品。的壳聚糖类产品。

【技术实现步骤摘要】
生产低内毒素的壳聚糖的方法
[0001]本申请是2014年05月29日递交的申请号为201480036368.1，专利技术名称为“生产低内毒素的壳聚糖的方法”的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种生产低内毒素的碱性壳聚糖的方法，并且还涉及一种生产低内毒素的中性壳聚糖、低内毒素的中性壳聚糖盐和低内毒素的中性壳聚糖衍生物的方法，以及涉及上述方法的产品。

技术介绍

[0003]壳聚糖在制备用于控制出血的止血材料中是尤其有用的。
[0004]壳聚糖是来自水生贝壳类动物加工的固体废弃物的衍生物，并且能够从真菌培养物中提取。壳聚糖是非水溶性阳离子聚合材料。在将壳聚糖用于止血材料之前，通常首先将其转化成水溶性盐。这样一来，壳聚糖盐就能够溶解在血液中从而形成阻滞血流的凝胶。
[0005]由于壳聚糖在体内容易分解，所以壳聚糖盐非常适用于本文所述的应用。壳聚糖通过溶菌酶而转化为葡萄糖胺，并且因此自然地从体内排出。从而不需要从体内移除壳聚糖。此外，壳聚糖盐表现出适度的抗菌性，从而它们的使用降低了感染的风险。
[0006]为了将壳聚糖用于制备适用于控制出血的止血材料，必须确保壳聚糖具有足够低浓度的内毒素。
[0007]内毒素是存在于革兰氏阴性菌的外膜的表面上的脂多糖。内毒素对哺乳动物，尤其是对人的毒性很强，并且众所周知地难以从材料中移除。当内毒素释放至血液或通常未发现内毒素的其它组织时，内毒素可成为热原。因此，必须从药学上可接受的产品中移除内毒素。
[0008]对热原进行处理以移除或破坏致热原(尤其是内毒素)被称为“去致热原”的方法。用于含内毒素的材料的去致热原的技术包括离子交换层析、超滤、蒸馏以及旨在破坏内毒素的各种化学方法。
[0009]WO2008063503涉及一种从壳聚糖中移除内毒素的方法，所述方法包括以下步骤：
[0010]a)在无菌环境中利用无菌无致热原的设备和材料；
[0011]b)使含内毒素的壳聚糖溶胀长达24小时；
[0012]c)使1kg/25L至1.5kg/25L的壳聚糖溶解在0.01M至4.0M的氢氧化物的碱中；
[0013]d)连续地搅拌所得到的壳聚糖碱溶液；
[0014]e)在60℃～100℃加热并搅拌上述溶液45分钟至4小时
[0015]f)利用高达10倍体积的无内毒素超纯水漂洗上述溶液；
[0016]g)对上述溶液进行中和至6.8至7.5之间的pH；
[0017]h)形成低内毒素的超纯壳聚糖浆液，将其转移至无内毒素的封闭系统；
[0018]i)从上述浆液中移除过量的水。
[0019]这是复杂且昂贵的方法，特别是需要无菌设备，并且需要用10倍体积的无内毒素
的水溶液进行漂洗。
[0020]US2006293509涉及一种制备具有低内毒素的水溶性壳聚糖的方法，包括：
[0021](a)使非水溶性壳聚糖与碱性溶液接触超过1小时的第一时段；
[0022](b)有利地，利用无内毒素的水漂洗非水溶性壳聚糖以移除残余的碱性溶液；
[0023](c)在含相转移剂的反应溶液中，使上述非水溶性壳聚糖部分乙酰化；
[0024](d)使部分乙酰化的水溶性壳聚糖溶解在含表面活性剂且pH为约7.0至约7.4的水性溶液中；
[0025](e)将水混溶性溶剂加入至该水性溶液中，并且进一步将水性溶液的pH调节至至少8.0的pH以导致具有低内毒素含量的水溶性壳聚糖从该水性溶液/水混溶性溶剂混合物中沉淀出来；以及
[0026](f)可选地，用非溶剂(non
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solvent)，诸如异丙醇进行清洗。
[0027]然而，该方法是复杂且昂贵的，并且预期涉及使用大量的无内毒素的水或其它液体。该方法同样需要使用相转移剂，并且耗时几个小时。
[0028]TW593342涉及一种降低壳聚糖中内毒素的方法，所述方法包括：
[0029](a)使含内毒素的壳聚糖溶解在水性溶液中；
[0030](b)使上述水性溶液与表面活性剂接触以形成不溶性固体和内毒性含量降低的水性溶液；
[0031](c)利用固/液分离手段来分离固体和水性溶液。
[0032]然而，该方法需要表面活性剂来与溶解的壳聚糖发生反应以产生不溶性固体。所得到的固体将为壳聚糖和表面活性剂或壳聚糖与表面活性剂之间的反应产物的混合物。
[0033]本专利技术旨在解决上述难题。

技术实现思路

[0034]根据本专利技术的第一方面，提供了一种生产低内毒素碱性的壳聚糖、低内毒素碱性的壳质或它们的衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0035](a)使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物；以及
[0036](b)使所述混合物放置小于1小时的时段。
[0037]本专利技术的方法可进一步包括对所述混合物进行干燥的步骤(c)。
[0038]本专利技术的方法提供了得到具有低内毒素浓度的碱性的壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物的有效方式。有利地，该方法并不需要清洗步骤、漂洗步骤，不需要使用表面活性剂或相转移剂、无菌设备，和/或不需要使用无内毒素的水。进一步地，也不需要专门的空气过滤或无菌条件。优选地，本专利技术的方法不包括使壳聚糖乙酰化的步骤。进一步地，本专利技术的方法并不需要使用无内毒素的设备。与需要这些设备的方法相比，这就降低了本方法的成本，从而是尤其有利的。
[0039]术语“壳聚糖衍生物”在本文中是指部分去乙酰化的壳质，根据所需，可具有不同的去乙酰化百分比。通常，适用于本专利技术的部分去乙酰化的壳质具有高于约50％的去乙酰化程度，更通常具有高于约75％的去乙酰化程度，并且最通常具有高于约85％的乙酰化程度。
[0040]此外，本文中的术语“衍生物”涵盖壳聚糖或壳质与其它化合物的反应产物。这种反应产物包括但不限于羧甲基壳聚糖、羟丁基壳质、N
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酰基壳聚糖、O
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酰基壳聚糖、N
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烷基壳聚糖、O
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烷基壳聚糖、N
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亚烷基壳聚糖、O
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磺酰基壳聚糖、硫酸化的壳聚糖、磷酸化的壳聚糖、硝酸化的壳聚糖、碱性的壳质、碱性的壳聚糖，或壳聚糖的金属螯合物等。
[0041]尽管本专利技术的第一方面提供了一种用于生产低内毒素的壳聚糖、低内毒素的壳质或它们的衍生物的方法，但是为了方便和说明的目的，下文仅描述了壳聚糖。
[0042]壳聚糖可为商购的壳聚糖，诸如食品等级、医用等级或制药等级的壳聚糖。因此，本专利技术的方法能够由商购壳聚糖来提供低内毒素的碱性壳聚糖。这就不同于将内毒素移除或降低作为壳聚糖生产过程的一部分的某些方法。有益地，本专利技术的方法可用于由制备的壳聚糖来提供低内毒素的碱性壳聚糖，这些制备的壳聚糖由于其内毒素浓度而不适用于医用领域。
[0043]本文中所使用的术语碱性的壳聚糖是指具有大于pH7.5的pH值的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于生产低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质或它们的衍生物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)使壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与碱性溶液接触以形成混合物；(b)使所述混合物放置小于1小时的时段；以及随后(c)对所述混合物进行干燥；其中，所述碱性溶液的浓度为0.01M至0.2M；以及所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与所述碱性溶液之比为1:10至10:1。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱性溶液的浓度为约0.02M至0.2M。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述碱性溶液的浓度为约0.1M。4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碱性溶液包括碱金属组分或碱土金属组分，所述碱金属组分或碱土金属组分选自金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属亚硫酸氢盐、金属过硅酸盐、共轭碱和氢氧化铵中的一种或它们的组合。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述金属选自钠、钾、钙或镁。6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱金属组分选自氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，将所述碱性溶液喷涂至所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物；或者使所述壳聚糖、壳质、壳聚糖衍生物或壳质衍生物与所述碱性溶液混合。8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，使所述混合物放置小于3分钟的时段。9.根据权利要求8所述的方法，其中，步骤(b)包括在步骤(a)之后，立即对所述混合物进行干燥。10.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，将所述混合物放置在干净的容器中和/或惰性气氛下。11.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述混合物进一步包括防腐剂。12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述防腐剂选自银离子、锌离子、双氯苯双胍己烷或它们的组合。13.一种能够通过权利要求1至12中任一项所述的方法得到的低内毒素的碱性的壳聚糖、低内毒素的碱性的壳质、低内毒素的碱性的壳聚糖衍生物或低内毒素的碱性的壳质衍生物。14.一种生产低内毒素的中性的壳聚糖、低内毒素的中性的壳聚糖盐或低内毒素的中性的壳聚糖衍生物的方法，所述方法包括：使通过权利要求1至12中任一项所述的方法制得的碱性的壳聚糖与酸进行接触的步骤。15.根据权利要求14所述的方法，其中，在权利要求1至12中任一项所述的干燥步骤(c)之前，进行使所述碱性的壳聚糖与酸接触的步骤。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中，将所述酸喷涂至所述碱性的壳聚糖，或者使所述碱性的壳聚糖与所述酸进行混合。17.根据权利要求14...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：医疗行业产品有限公司，
类型：发明
国别省市：