抗滥用长效释放阿片样前药制造技术

本发明专利技术提供了阿片样物质诸如左啡诺或吗啡的前药及其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述前药具有增强的物理和化学稳定性以抵抗篡改并制备长效释放制剂。还提供了使用所述的化合物作为防滥用产品的方法。合物作为防滥用产品的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】(CH2)
n
‑
的未取代的直链烷基链，其中n为8
‑
24(例如10
‑
24)的整数。在一些具体实施方案中，R1选自CH3(CH2)
10
‑
、CH3(CH2)
12
‑
、CH3(CH2)
14
‑
、CH3(CH2)
16
‑
和CH3(CH2)
18
‑
。
[0008]在一些实施方案中，该新型前药为吗啡的前药。在一些实施方案中，该前药为式2(2A、2B或2C)化合物或其药学上可接受的盐：其中R2和R2'如本文所定义。在一些实施方案中，该前药的特征在于具有式2A。在一些实施方案中，该前药的特征在于具有式2B。在一些实施方案中，该前药的特征在于具有式2C。在一些实施方案中，R2和R2'独立地为具有7
‑
30个碳的未取代的直链烷基链。在一些实施方案中，R2和R2'独立地为具有7
‑
30个碳的未取代的支链烷基链。在一些实施方案中，R2和R2'独立地为具有共7
‑
30个碳的取代或未取代的直链或支链烷基链。在一些实施方案中，R2和R2'独立地为具有式CH3(CH2)
n
‑
的未取代的直链烷基链，其中n为8
‑
24(例如10
‑
24)的整数。在一些具体实施方案中，R2和R2'独立地选自CH3(CH2)
10
‑
、CH3(CH2)
>12
‑
、CH3(CH2)
14
‑
、CH3(CH2)
16
‑
和CH3(CH2)
18
‑
。R2和R2'可彼此相同或不同。
[0009]在一些实施方案中，本专利技术提供了选自化合物1
‑
8的化合物或其药学上可接受的盐。
[0010]本专利技术的某些实施方案涉及包含本文的前药的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物为防滥用制剂。在一些实施方案中，该药物组合物可包含式1或式2(2A、2B或2C)化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯、吗啡的长链脂肪酸酯、化合物1
‑
8中的任何化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该药物组合物可被配制用于注射，诸如皮下或肌内注射。在一些实施方案中，该药物组合物可抵抗常见的篡改条件(例如，在常见的篡改条件下基本上稳定)，诸如小苏打或醋分别在约8.3或2.4的pH时介导的水解，或柠檬酸在约1.6的pH时介导的水解。在一些实施方案中，包含式1或式2(2A、2B或2C)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可在受试使用者中提供左啡诺或吗啡的长效释放。在一些实施方案中，该药物组合物在施用后可在延长的时间段内，诸如在至少1天、至少2天或至少3天内，在受试使用者中释放左啡诺和吗啡或其代谢物。
[0011]本专利技术的某些实施方案还涉及治疗疼痛(例如慢性疼痛)的方法。在一些实施方案中，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本专利技术的前药或包含该前药的药物组合物(例如可注射制剂)。在一些实施方案中，该方法用于治疗有需要的受试者的神经性疼痛，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的式1化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐或包含式1化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一些实施方案中，该施用可以是注射，例如皮下或肌内注射。在一些实施方案中，该前药为式1或式2(2A、2B或2C)化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该前药可
以是式1或式2化合物(例如化合物1
‑
8中的任何化合物)或其药学上可接受的盐。
[0012]在一些实施方案中，本专利技术还提供了降低管制物质滥用的可能性的方法。在一些实施方案中，该方法包括提供本专利技术的前药以及将该前药配制成防滥用制剂。在一些实施方案中，该防滥用制剂为可注射制剂，诸如可皮下或肌内注射制剂。在一些实施方案中，该防滥用制剂抵抗常见的篡改条件(例如，在常见的篡改条件下基本上稳定)，诸如小苏打或醋分别在约8.3或2.4的pH时介导的水解，或柠檬酸在约1.6的pH时介导的水解。在一些实施方案中，该防滥用制剂包含含有前药的胶束。在一些实施方案中，该方法还包括将该防滥用制剂的施用限制在医院环境。在一些实施方案中，该防滥用制剂还在受试使用者中提供左啡诺或吗啡的长效释放。例如，该防滥用制剂在施用后可在延长的时间段内，诸如在至少1天、至少2天或至少3天内，在受试使用者中释放左啡诺或吗啡或其代谢物。在一些实施方案中，该前药为式1或式2(2A、2B或2C)化合物、左啡诺的长链脂肪酸酯、吗啡的长链脂肪酸酯或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该前药可以是式1或式2化合物(例如化合物1
‑
8中的任何化合物)或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0013]在各种实施方案中，本专利技术涉及示例性阿片样物质的前药，尤其涉及左啡诺和吗啡的前药、包含这些前药的药物组合物、制备这些前药的方法和使用这些前药来例如治疗疼痛(例如神经性疼痛或慢性疼痛)和/或减少药物滥用的方法。本专利技术部分地基于以下发现：阿片样物质的某些前药(诸如长链脂肪酸酯前药)可具有抵抗/防止药物篡改和/或实现体内长效释放特性的物理、化学和生物活性。(阿片样物质的)长效释放特性使得医生可仅在医院或医生办公室使用该前药，从而限制了患者在诊所以外获得阿片样物质并总体上避免了阿片样物质滥用的可能性。这种对抗处方阿片样物质滥用的一般前药技术也在我们先前于2018年7月19日提交的专利申请PCT/US2018/042880中有所描述，其内容以引用方式全文并入本文。如PCT/US2018/042880中所述，两种阿片样物质(氢吗啡酮和羟吗啡酮)的代表性前药在常见篡改条件下可以是稳定的，并且可用于实现体内长效释放特性。因此，PCT/US2018/042880表明，其中公开的一般前药方法可用于控制处方阿片样物质滥用。
[0014]本专利技术的前药可用于治疗施用母体药物(例如左啡诺或吗啡)有用的疾病或病症中的任何疾病或病症。例如，已知左啡诺和吗啡均可用于治疗疼痛。因此，本文的前药可用于治疗疼痛，包括中重度疼痛和慢性疼痛等。此外，左啡诺已经被提议作为美沙酮的不错的替代品。参见例如Prommer,E.Palliative care：Research and Treatment，第8卷，第7
‑
10页(2014年)；还参见Support Care Cancer，第15卷，第259
‑
264页(2007年)。多年来，美沙酮一直是治疗阿片样药物依赖性的可靠药理学选择。它替代了阿片样物质激动剂，并具有某些药代动力学性质，这些性质赋予了其优于其他阿片样物质的特征。不幸的是，美沙酮具有一些不理想、甚至令人担忧的特征，这些特征包括安全性问题，诸如导致QT延长。与美沙酮不同，左啡诺是一种更有效的NMDA拮抗剂，因此本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为R
10
、
‑
OR
10
或
‑
NHR
10
，其中R
10
为具有共7
‑
30个碳的任选取代的直链或支链烷基、烯基或炔基链。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
10
为具有7
‑
30个碳的未取代的直链或支链烷基链。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为具有式CH3(CH2)
n
‑
的未取代的直链烷基链，其中n为8
‑
24(例如10
‑
24)的整数。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自CH3(CH2)
10
‑
、CH3(CH2)
12
‑
、CH3(CH2)
14
‑
、CH3(CH2)
16
‑
和CH3(CH2)
18
‑
。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述烷基、烯基或炔基链任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、任选取代的C1‑6烷基、具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子的任选取代的C1‑6杂烷基、任选取代的C2‑6烯基、任选取代的C2‑6炔基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C6‑
14
芳基、任选取代的5
‑
8元杂环烷基、任选取代的5
‑
10元杂芳基、短肽、
‑
NR
100
R
101
、
‑
C(＝O)NR
100
R
101
、
‑
COOR
102
和
‑
OR
102
，其中R
100
、R
101
和R
102
各自独立地为氢、任选取代的C1‑6烷基、具有1个或2个独立地选自氧和氮的杂原子的任选取代的C1‑6杂烷基、任选取代的C3‑6环烷基、任选取代的C6‑
14
芳基、任选取代的5
‑
8元杂环烷基、任选取代的5
‑
10元杂芳基，其中所述任选取代的基团中的每个基团独立任选地被一个或多个(例如1
‑
3个)选自以下的取代基取代：氧基、卤素、羟基、NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷基、任选地被1
‑
3个氟取代的C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、任选地被1
‑
3个氟或1
‑
2个C1‑4烷基取代的C3‑6环烷基和任选地被1
‑
3个氟或1
‑
2个C1‑4烷基取代的C3‑6环烷氧基，其中所述短肽为衍生自α
‑
氨基酸(例如D
‑
氨基酸或L
‑
氨基酸)的单肽、二肽、三肽或四肽，所述α
‑
氨基酸选自丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甘氨酸和脯氨酸。6.一种式2A、2B或2C的化合物或其药学上可接受的盐，
其中R2和R2'独立地为R
20
、
‑
OR
20
或
‑
NHR
20
，其中R
20
在每次出现时独立地为具有共7
‑
30个碳的任选取代的直链或支链烷基、烯基或炔基链。7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式2A。8.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式2B。9.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有式2C。10.根据权利要求6
‑
9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
20
为具有7
‑
30个碳的未取代的直链或支链烷基链。11.根据权利要求6
‑
10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R2'在适用的情况下各自独立地为具有式CH3(CH2)
n
‑
的未取代的直链烷基链，其中n为8
‑
24(例如10
‑
24)的整数。12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R2'在适用的情况下各自独...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳晖，
申请(专利权)人：苏州润鑫达泰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：