中药木香提取物在制备用于治疗儿科肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一系列从中药云木香(Saussurea lappa C.B.Clarke)中分离得到的倍半萜内酯类化合物在制备抗肿瘤药物中的医药用途，具体为式I中所示的化合物在制备治疗儿科肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术的抗肿瘤增殖实验表明，上述化合物可显著抑制多种儿科肿瘤细胞的生长，具有作为制备新抗肿瘤药物的用途。途。途。

【技术实现步骤摘要】
中药木香提取物在制备用于治疗儿科肿瘤药物中的用途


[0001]本专利技术属于中药领域，特别涉及一种倍半萜内酯类化合物在制备抗儿科肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]儿童恶性肿瘤是一种少见疾病，但发病率、致死率呈逐年上升趋势，已成为儿童第二大常见死亡原因，仅次于意外事故。常见的儿科肿瘤包括神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、骨肉瘤(如尤文肉瘤)、白血病等。儿童恶性肿瘤多发生于间叶组织、胚胎残留组织和生长活跃且代谢旺盛的淋巴造血组织，与成人好发于上皮组织截然不同。与此同时，儿童肿瘤往往是胚胎性肿瘤，肿瘤中包含数个组织成分，并常见不同发育阶段的成分共存，而成人肿瘤主要表现为某一细胞成分的反分化。在基因层面，有研究表明：儿童肿瘤的突变率比成人肿瘤低14倍，且儿童肿瘤往往由单个基因的突变而引起。另外，在成人肿瘤中最常见基因突变是PI3K相关突变基因，占比为31％。相比之下，该基因在儿童肿瘤中的突变率仅3％。上述研究表明，儿童肿瘤与成人肿瘤在发病机制、组织来源、基因驱动等方面存在较大的差异，使得很多成人肿瘤药物无法应用于儿科肿瘤。遗憾的是，目前我国儿童抗肿瘤药物研发仍十分不足，靶向DNA的化疗药物仍是临床首选用药。可选药物的极度缺乏，导致超说明书用药在儿童抗肿瘤治疗过程中不可避免，增加了儿童用药的安全性风险。
[0003]云木香(Aucklandia costus)，又名Saussurea lappa，是菊科(Compositae)云木香属植物，原产于克什米尔地区，在我国云南、广西、四川等地有栽培。云木香的根作为中药“木香”，收录在2020版《中国药典》中，具有行气止痛，健脾消食的功效。化学成分研究表明，云木香中富含单萜、倍半萜和三萜类化合物。其中，倍半萜类化合物是云木香中的主要成分。虽然有研究表明，云木香提取物或从云木香中分离的单体化合物对成人肿瘤具有较好的抗肿瘤作用，但尚未有研究对木香中倍半萜化合物的抗儿科肿瘤活性进行研究。

技术实现思路

[0004]针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的是提供一类倍半萜内酯类化合物或其药学上可接受的盐、对映体或外消旋混合物在抗儿科肿瘤药物中的应用。
[0005]在一个方面，提供了所述的倍半萜内酯类化合物，其至少具有如式I中编号1、2、3、4、5、6之一所示的结构
[0006][0007]在一些实施方式中，所述的倍半萜内酯类化合物具有如下之一所示的结构
[0008][0009]在一些实施方式中，所述化合物具有抗儿科肿瘤的作用，并可用于制备抗儿科肿瘤药物组合物。
[0010]在一些实施方式中，所述的儿科肿瘤包括，但不限于髓母细胞瘤、尤文肉瘤、儿童来源的神经上皮瘤、神经母细胞瘤和儿童高级别胶质瘤中的至少一种。
[0011]在一些实施方式中，所述的抗儿科肿瘤药物组合物，包括上述式I中任一倍半萜内酯化合物或其药学可接受的盐、前药、水合物、或其混合物的形式，以及药学上可接受的辅料。在一些优选实施方式中，所述药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物(例如，基本上纯的化合物1或其药学上可接受的盐，例如化合物2，或，例如化合物3)。通常，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，基本上纯的化合物1或其药学上可接受的盐，例如化合物2，或，例如化合物3)以及任选的药学上可接受的赋形剂或载体。在一些实施方式中，如本文所述，药物组合物包含基本上纯的化合物1或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含通过本文任何合成方法生产的化合物2或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，药物组合物包含本文所述的基本上纯的化合物2。在一些实施方式中，药物组合物包含晶型和/或无定形形式的化合物2或化合物5。药物组合物可以配制成用于任何给药途径，例如口服给药。
[0012]以上所述药物组合物均可为片剂、粉剂、胶囊、口服液、乳剂、膏剂、霜剂、注射剂、混悬剂、酐剂、颗粒剂或气雾剂。上述各剂型的药物组合物均可以按照药学领域的常规方法制备。
[0013]还提供了一种用于治疗儿科肿瘤疾患的试剂盒，该试剂盒包含：药物组合物，该药物组合物包含式I中任一所示化合物或本文所详述的该化合物的任何变体或该化合物的药用盐；以及使用说明书。
[0014]在本专利技术中，以上所有的所述的治疗儿科肿瘤具体体现在：抑制肿瘤细胞的生长。
[0015]实验证明，式I中的六种倍半萜内酯类化合物均可抑制多种儿科肿瘤细胞的生长，具有作为制备新型医用抗儿科肿瘤药物的潜在用途。
[0016]在一些实施方式中，本文描述的方法也可以与其他疗法，包括另外的活性剂组合使用。例如，本文的方法可以与选自手术程序(例如，常规的抗癌手术疗法)，放射疗法，化学疗法和抗肿瘤免疫疗法中的一种或多种组合使用。
[0017]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
[0018]目前临床使用的抗儿科肿瘤药物主要是以顺铂等无机金属化合物为代表的化疗药物。本专利技术拟保护用途的六种化合物均为有机小分子化合物。结构上，它们是一种天然来源的倍半萜内酯类化合物，具有C15骨架和特征性的五元α,β
‑
不饱和内酯片段。上述结构特征与目前临床治疗儿科肿瘤的药物完全不同。
[0019]现有临床化疗药物均为广谱细胞毒性化合物，它们作用机理主要是靶向细胞的DNA，进而诱导细胞死亡。这些化疗药物对机体具有较大的毒副作用，且随着化疗药物的使用，针对化疗药物的多药耐药问题也逐渐成为了临床抗肿瘤治疗的一大难题。本专利技术所涉及结构的化学性质与目前临床治疗儿科肿瘤的药物相比完全不同。基于此类化合物进一步开发成的抗儿科肿瘤药物可避开现有的上市药物专利，为市场提供更多选择。与此同时，它们也有望通过与顺铂等化疗药物联用，或作为替代药物，应对长期使用化疗药物所产生的毒副作用和耐药性问题。
[0020]本专利技术首次发现云木香中的提取物具有抗儿科肿瘤的效果，并且抗肿瘤中药对机体的损害较小，将来可使科学界将目光投入到从云木香中寻找新型抗儿科肿瘤先导物的研究，或基于本专利技术拟保护的六种化合物，开展复方中成药的新药开发研究。
[0021]本专利技术拟保护其用途的六种化合物，均可通过市售获得。
附图说明
[0022]图1为化合物1
‑
6对髓母细胞瘤细胞D283 Med的抑制作用；
[0023]图2为化合物1
‑
6对髓母细胞瘤细胞D458的抑制作用；
[0024]图3为化合物1
‑
6对儿童高级别胶质瘤细胞SF188的抑制作用；
[0025]图4为化合物1
‑
6对尤文肉瘤细胞A673的抑制作用；
[0026]图5为化合物1
‑
6对儿童来源的神经上皮瘤细胞SK
‑
N
‑
MC的抑制作用；
[0027]图6为化合物1
‑
6对神经母细胞瘤细胞SKN
‑
BE
‑
2C的抑制作用。
具体实施方式...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种倍半萜内酯类化合物或其药学上可接受的盐、对映体或外消旋混合物在制备抗儿科肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的倍半萜内酯类化合物至少具有I式之一所示的结构2.根据权利要求1所述的倍半萜内酯类化合物在制备抗儿科肿瘤药物中的应用，其特征在于,所述的倍半萜内酯类化合物具有如下之一所示的结构3.根据权利要求1所述的倍半萜内酯类化合物在制备抗儿科肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的儿科肿瘤包括髓母细胞瘤、尤文肉瘤、儿童来源的神经上皮瘤、神经母细胞瘤和儿童高级别胶质瘤的至少一种。4.一种抗儿科肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括权利要求1中任一倍半萜内酯化合物或其药学可接受的盐、前药、水合物、或其混合物的形式，以及药学上可接受的辅料。5.根据权利要求4所述的所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物(例如，基本上纯的化合物1或其药学上可接受的盐，例如化合物2，或，例如化合物3)...

【专利技术属性】
技术研发人员：张茗涵，张正宽，
申请(专利权)人：张正宽，
类型：发明
国别省市：