与CD38结合的抗体治疗剂制造技术

公开了涉及或来源于抗CD38抗体的组合物和方法。更具体地，本申请公开了与CD38结合的全人抗体、CD38

【技术实现步骤摘要】
与CD38结合的抗体治疗剂
[0001]相关申请
[0002]本申请是申请号为201680033770.3、申请日为2016年4月8日、专利技术名称为“与CD38结合的抗体治疗剂”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2016/026567的国家阶段申请，该国际申请要求2015年4月8日提交申请号为62/144901的美国临时申请的优先权，其内容在此以引用方式全文并入本文。


[0003]本专利技术提供了涉及或来源于抗CD38抗体的组合物及方法。更具体地，本专利技术提供与CD38结合的全人抗体、CD38
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抗体结合片段和这些抗体的衍生物，以及包含这些片段的CD38
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抗体结合多肽。进一步地，本专利技术提供编码这些抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸、包含这些多核苷酸的细胞、制备这些抗体、抗体片段和衍生物及多肽的方法，以及使用这些抗体、抗体片段和衍生物及多肽的方法，包括治疗疾病的方法。

技术介绍

[0004]CD38是45kD的II型跨膜糖蛋白，具有长C
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末端胞外域和短N
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末端胞质域。CD38蛋白是双功能胞外酶，其能够催化NAD
+
转化成环腺苷二磷酸核糖(cADPR)，且还将cADPR水解成ADP
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核糖。在个体发育的过程中，CD38出现在CD34
+
定向干细胞和淋巴细胞、红细胞和骨髓细胞的谱系定向祖细胞上。在T细胞和B细胞发育的不同阶段，在大部分淋巴细胞谱系中，CD38表达以不同的表达水平得到持续。
[0005]在许多血液恶性肿瘤和来源于各种血液恶性肿瘤的细胞系中，CD38得到上调，所述血液恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、伯基特淋巴瘤(BL)、多发性骨髓瘤(MM)、B型慢性淋巴细胞白血病(B
‑
CLL)、B和T型急性淋巴细胞白血病(ALL)、T细胞淋巴瘤(TCL)、急性髓细胞性白血病(AML)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金淋巴瘤(HL)和慢性髓细胞性白血病(CML)。另一方面，造血系统的大部分原始多能性干细胞为CD38
‑
。血液恶性肿瘤中的CD38表达及其与疾病进展的关联使CD38成为抗CD38抗体治疗的吸引人的靶。
[0006]已经报道CD38参与Ca
2+
迁移(Morra et al.,1998,FASEB J.,12:581
‑
592；Zilber et al.,2000,Proc Natl Acad Sci USA,97:2840
‑
2845)以及在淋巴细胞和骨髓细胞或细胞系中参与通过多种信号传导分子酪氨酸磷酸化的信号转导，其中所述信号传导分子包括磷脂酶C
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γ、2AP
‑
70、syk和c
‑
cbl(Funaro et al.,1993,Eur J Immunol,23:2407
‑
2411；Morra et al.,1998,FASEB J.,12:581
‑
592；Funaro et al.,1990,J Immunol,145:2390
‑
2396；Zubiaur et al.,1997,J Immunol,159:193
‑
205；Deaglio et al.,2003,Blood 102:2146
‑
2155；Todisco et al.,2000,Blood,95:535
‑
542；Konopleva et al.,1998,J Immunol,161:4702
‑
4708；Zilber et al.,2000,Proc Natl Acad Sci USA,97:2840
‑
2845；Kitanaka et al.,1997,J Immunol,159:184
‑
192；Kitanaka et al.,1999,J Immunol,162:1952
‑
1958；Mallone et al.,2001,Int Immunol,13:397
‑
409)。在这些观察资料的基础上，CD38被提议为淋巴细胞和骨髓细胞在其正常发育过程中成熟和活化的重要信号传导
分子。
[0007]CD38在信号转导和造血作用中的具体作用尚不清楚，特别是因为大部分这些信号转导研究一直使用异常过表达CD38的细胞系和抗
‑
CD38单克隆抗体(其为非生理状态的配体)。因为CD38蛋白具有产生cADPR(能够诱导Ca
2+
迁移的分子)的酶促活性(Lee et al.,1989,J Biol Chem,264:1608
‑
1615；Lee and Aarhus,1991,Cell Regul,2:203
‑
209)，因此已经提议单克隆抗体连接CD38能够通过提高cADPR的产量而在淋巴细胞中激发Ca
2+
迁移和信号转导(Lee et al.,1997,Adv ExpMed Biol,419:411
‑
419)。与该设想相反，CD38的截短和点突变分析显示其胞质尾部和其酶促活性对于抗CD38抗体所介导的信号传导都不是必须的(Kitanaka et al.,1999,J Immunol,162:1952
‑
1958；Lund et al.,1999,J Immunol,162:2693
‑
2702；Hoshino et al.,1997,J Immunol,158,741
‑
747)。
[0008]CD38功能的证据来自于CD38
‑
/
‑
敲除小鼠，该小鼠在其先天免疫中具有缺陷，且由于树突状细胞迁移缺陷引起T细胞依赖性激素应答降低(Partida
‑
Sanchez et al.,2004,Immunity,20:279
‑
291；Partida
‑
Sanchez et al.,2001,Nat Med,7:1209
‑
1216)。然而，不清楚CD38在小鼠中的功能是否与CD38在人中的功能一致，因为在造血过程中CD38的表达模式在人和小鼠之间CD38显著不同：a)与人中的不成熟祖干细胞不同，小鼠中的类似祖干细胞表达高水平的CD38(Randall et al.,1996,Blood,87:4057
‑
4067；Dagher et al.,1998,Biol Blood Marrow Transplant,4:69
‑
74)，b)尽管在人B细胞发育过程中，在生发中心B细胞和浆细胞中发现了高水平的CD38表达(Uckun,1990,Bloo本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种与CD38表位结合的抗体，其中所述抗体包括：重链可变域序列，所述重链可变域序列与选自SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，和SEQ ID NO.29的氨基酸序列至少95％相同；和轻链可变域序列，所述轻链可变域序列与选自SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，和SEQ ID NO.30的氨基酸序列至少95％相同。2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包括选自以下的重链/轻链可变域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2(本文称为C38A1)，SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4(本文称为C38A2)，SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6(本文称为C38B1)，SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8(本文称为C38B4)，SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10(本文称为C38B7)，SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12(本文称为C38C4)，SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14(本文称为C38C9)，SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16(本文称为C38D1)，SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18(本文称为C38D2)，SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20(本文称为C38D5)，SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22(本文称为C38D8)，SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24(本文称为C38D10)，SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26(本文称为C38D11)，SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28(本文称为C38F8)，和SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30(本文称为C38G8)。3.一种分离的抗CD38人抗体或其抗原结合片段，其包括重链可变域，所述重链可变域包括选自SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，和SEQ ID NO.29的重链可变域氨基酸序列所示的互补决定区；和轻链可变域，所述轻链可变域包括选自SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，和SEQ ID NO.30的轻链可变域氨基酸序列所示的互补决定区。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗体，所述抗体是IgG类全人抗体。5.一种抗体片段，其包括重链可变域，所述重链可变域包括与选自SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，和SEQ ID NO.29的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列；和轻链可变域序列，所述轻链可变域序列与选自SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，和SEQ ID NO.30的氨基酸序列至少95％相同。6.根据权利要求5所述的抗体片段，其中所述抗体包括选自以下的重链/轻链可变域序列：SEQ ID NO.1/SEQ ID NO.2、SEQ ID NO.3/SEQ ID NO.4、SEQ ID NO.5/SEQ ID NO.6、
SEQ ID NO.7/SEQ ID NO.8、SEQ ID NO.9/SEQ ID NO.10、SEQ ID NO.11/SEQ ID NO.12、SEQ ID NO.13/SEQ ID NO.14、SEQ ID NO.15/SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.17/SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19/SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.21/SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.23/SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25/SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.27/SEQ ID NO.28，和SEQ ID NO.29/SEQ ID NO.30。7.根据权利要求5或6所述的抗体片段，所述抗体片段是全人抗体Fab片段。8.一种抗CD38单链人抗体，其包括由肽接头连接的重链可变域和轻链可变域，其中所述重链可变域包括与选自SEQ ID NO.1，SEQ ID NO.3，SEQ ID NO.5，SEQ ID NO.7，SEQ ID NO.9，SEQ ID NO.11，SEQ ID NO.13，SEQ ID NO.15，SEQ ID NO.17，SEQ ID NO.19，SEQ ID NO.21，SEQ ID NO.23，SEQ ID NO.25，SEQ ID NO.27，和SEQ ID NO.29的氨基酸序列至少95％相同的氨基酸序列；并且所述轻链可变域序列与选自SEQ ID NO.2，SEQ ID NO.4，SEQ ID NO.6，SEQ ID NO.8，SEQ ID NO.10，SEQ ID NO.12，SEQ ID NO.14，SEQ ID NO.16，SEQ ID NO.18，SEQ ID NO.20，SEQ ID NO.22，SEQ ID NO.24，SEQ ID NO.26，SEQ ID NO.28，和SEQ ID NO.30的氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：周贺钺，约翰，
申请(专利权)人：索伦托药业有限公司，
类型：发明
国别省市：