一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法技术

本发明专利技术属于妇科药物制备领域，具体涉及更具体的说是涉及一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法，包括将黄体酮包合在环糊精的空腔中形成复合物并溶解在水中澄清，然后将复合物与温敏凝胶(即泊洛沙姆或者壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠体系水凝胶)混合，使复合物嵌入到温敏凝胶中，即得黄体酮温敏凝胶注射液。本发明专利技术可有效解决黄体酮口服生物利用度低、注射患者顺应性差等缺点，有明显的临床使用优势，又可以在注射后缓慢释放，维持体内有效药物浓度。物浓度。

【技术实现步骤摘要】
一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制备领域，具体涉及一种妇产科药物制备，更具体的说是涉及一种黄体酮温敏凝胶注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]黄体酮是调节女性生殖系统的重要成分，主要作用于子宫、卵巢及其乳房和中枢神经系统(CNS)，女性在月经周期和妊娠期间的黄体期，体内的黄体酮血液浓度很高。在非怀孕期和妊娠早期，黄体酮产生于黄体，在妊娠后期产生于胎盘中。内源性黄体酮可使子宫内膜从增生期转化为分泌期，维持正常的生理变化。
[0003]目前在临床使用的剂型有胶囊剂、油注射液、阴道栓剂、阴道凝胶剂。但是肝脏的首过效应，黄体酮口服生物利用度低，又有注射液注射后会引起疼痛、局部红肿、硬结等症状，栓剂、凝胶剂在阴道易流出造成剂量无法准确控制。同时在欧洲上市的黄体酮注射液虽然为水溶液，但无法达到缓慢释放的效果。
[0004]环糊精能在分子空穴内包合大小和形状与其空穴相适应的有机、无机乃至气体分子，形成单分子包合物，因此多用于制备环糊精包合物。环糊精包合物是指药物分子被包含或嵌入环糊精的筒状结构内形成的超微粒分散物。药物制成环糊精包合物后，具有以下优点：(1)改善药物的溶解性能；(2)提高药物的稳定性；(3)改善药物的吸收和提高生物利用度；(4)降低药物的毒副作用和刺激性等。
[0005]泊洛沙姆是最常用的制备温敏型原位凝胶的高分子，泊洛沙姆是最常用的制备温敏型原位凝胶的高分子材料。它是由聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)构成的ABA型嵌段共聚物，其水溶液具有受热反向胶凝的性质。
[0006]壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠体系水凝胶，材料可生物降解性，在室温下为液体，37℃下可快速凝胶化具有温敏性，常用于药物控释系统。
[0007]目前报道的相关文献有：公开号为CN107441061A、公开日为2017.12.08的专利技术提供了一种黄体酮缓释纳米粒，采用PEG包埋黄体酮的办法以实现缓释目的。又如公开号为CN106727288A、公开日2017.5.31的专利技术提供了一种水溶性黄体酮注射液，采用羟丙基
‑
β
‑
环糊精和氨丁三醇作为协同增溶剂，以实现降低羟丙基
‑
β
‑
环糊精用量的目的。但是这些报道与本专利技术存在实质性不同。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术存在的问题和不足，本专利技术的目的是解决黄体酮水溶性差、口服生物利用度低、常规油注射液刺激性较大等问题，并实现可控制黄体酮从凝胶中缓慢释放，以达到缓控释效果。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实施的：
[0010]本专利技术首先提供了一种黄体酮温敏凝胶注射液，由如下质量百分比计的组合物制备获得：
[0011]组合物1：
[0012][0013]或组合物2：
[0014][0015]专利技术人研究发现，将黄体酮包合在环糊精的空腔中形成复合物并溶解在水中澄清，然后将复合物与温敏凝胶(即泊洛沙姆或者壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠体系水凝胶)混合，使复合物嵌入到温敏凝胶中，从而可增加载药量，实验显示局部注射刺激性小，注射后可持续释放达到缓释控制效果。本专利技术兼具水针的特性又具有温敏凝胶的优点。所制产品在室温下为液体，相对于油注射液黏度低，同时不使用成分复杂的植物油作为溶剂，可有效控制刺激性，温敏凝胶体系在体温条件下会形成半固体，固定在注射部位缓慢释放，可达到缓慢释放效果，有利于在体内维持药物浓度。
[0016]作为优选，本专利技术中，所述的壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠混合物按照2:1:1比例配比，按照如下方法准备好备用：
[0017]取适量壳聚糖溶解在0.1mol/L的盐酸溶液(注射用水配制)中，配制成2％的壳聚糖溶液，备用；
[0018]取适量羧甲基壳聚糖溶解在注射用水中，配制成2％的羧甲基壳聚糖溶液，备用；
[0019]取适量甘油磷酸钠溶解在注射用水中，配制成60％的甘油磷酸钠溶液，备用，
[0020]按壳聚糖：羧甲基壳聚糖：甘油磷酸钠比例为2:1:1，取上述各溶液按比例混合配制即得壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠混合物。
[0021]本专利技术还提供了上述的一种黄体酮温敏凝胶注射液的制备方法，包括如下步骤：
[0022](1)将羟丙基
‑
β
‑
环糊精溶解在部分处方量热水中，得到羟丙基
‑
β
‑
环糊精水溶液，
[0023](2)将黄体酮加入到步骤(1)得到的羟丙基
‑
β
‑
环糊精水溶液中，保持温度并持续搅拌至溶液澄清，
[0024](3)将温敏凝胶基质泊洛沙姆或壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠混合物加入到剩余部分处方量水中，持续搅拌至溶液澄清，
[0025](4)将步骤(2)溶液降温至室温后加入到步骤(3)凝胶溶液中，搅拌均匀，即得黄体酮温敏凝胶注射液。
[0026]作为优选，本专利技术中，所述的步骤(1)中热水的温度为70℃
‑
90℃，搅拌转速20
‑
200rpm。
[0027]作为优选，本专利技术中，所述的步骤(2)中保持温度在70℃
‑
90℃之间，搅拌的速度为200
‑
800rpm。
[0028]作为优选，本专利技术中，所述的步骤(3)中搅拌的速度为200
‑
800rpm。
[0029]作为优选，本专利技术中，所述的步骤(4)中搅拌的速度为100
‑
700rpm。
[0030]本专利技术的制备方法操作简单，容易实现工业化大生产，可以使原料药黄体酮的羟丙基
‑
β
‑
环糊精复合物更均匀的嵌入壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠体系水凝胶聚合物的三维结构中，达到生物黏附和缓释结果。本专利技术的混悬凝胶的聚合物可快速溶胀、原料药含量均匀度可控制，同时体外溶出与原研药物一致。
[0031]与现有技术相比，本专利技术有以下优点：
[0032]目前欧洲上市的黄体酮注射液虽然为水溶液，但无法达到缓慢释放的效果，本专利技术将黄体酮制备成注射温敏型凝胶，既可以绕过首过效应，又可以在注射后缓慢释放，维持体内有效药物浓度。
[0033]本专利技术将黄体酮的羟丙基
‑
β
‑
环糊精复合物嵌入至温敏凝胶中，能有效解决黄体酮口服生物利用度低、注射患者顺应性差等缺点，有明显的临床使用优势。
附图说明
[0034]图1是对比实施例1释放度曲线图。
[0035]图2是本专利技术实施例1释放度曲线图。
[0036]图3是本专利技术实施例2释放度曲线图。
[0037]图4是本专利技术实施例3释放度曲线图。
[0038]图5是本专利技术实施例4释放度曲线图。
[0039]图6是本专利技术实施例5释放度曲线图。
[004本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种黄体酮温敏凝胶注射液，其特征在于，所述的黄体酮温敏凝胶注射液由如下质量百分比计的组合物制备获得：组合物1：或组合物2：2.根据权利要求1所述的一种黄体酮温敏凝胶注射液，其特征在于，所述的壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠混合物按照2:1:1比例配比，按照如下方法准备好备用：取适量壳聚糖溶解在0.1mol/L的盐酸溶液中，配制成2％的壳聚糖溶液，备用，取适量羧甲基壳聚糖溶解在注射用水中，配制成2％的羧甲基壳聚糖溶液，备用，取适量甘油磷酸钠溶解在注射用水中，配制成60％的甘油磷酸钠溶液，备用，按壳聚糖：羧甲基壳聚糖：甘油磷酸钠比例为2:1:1，取上述各溶液按比例混合配制即得壳聚糖/羧甲基壳聚糖/甘油磷酸钠混合物。3.根据权利要求1
‑
2之一所述的一种黄体酮温敏凝胶注射液的制备方法，其特征在于，所述的黄体酮温敏凝胶注射液的制备方法包括如下步骤：(1)将羟丙基
‑
β
‑
环糊精溶解在部分处方量热水中，得到羟丙基
‑
β
‑
环糊精水溶液，(2)将黄体酮加入到步骤(1)得到的羟丙基
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王咏，魏白，肖杨会，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：