一种N-[4-（2-甲酰氨乙酰基）-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
一种N
‑
[4
‑
（2
‑
甲酰氨乙酰基）
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法


[0001]本专利技术属于药物与化工
，涉及一种N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺制备新方法。

技术介绍

[0002]艾拉莫德(Iguratimod)是非留体抗炎药(NSAIDs)，化学名为3
‑ꢀ
甲酰胺基
‑7‑
甲磺酰胺基6
‑
苯氧基
‑
4H
‑1‑
苯并毗喃
‑4‑
酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的缓解病情药(DMARDs)，用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(0A)治疗；与以往的DMARDs相比，其显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。本品可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX
‑
2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用；且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。
[0003]N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺是艾拉莫德合成工艺的一个关键中间体。
[0004]现有工艺以4
‑
氯
‑3‑
硝基苯甲醚为原料，经过醚化，铁粉还原、甲磺酰化、酰化、盖特曼
‑
科赫反应和甲氧基水解等反应制备N
‑
[4
‑
(2
‑ꢀ
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺。其中的甲氧基水解是将N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺在NaI/AlCl3/CH3CN体系中脱甲基，收率低于85％。该工艺使用了昂贵的NaI,且生成的CH3I和过量的NaI无法回收，使得生产成本很高，环境污染严重。

技术实现思路

[0005]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供了一种N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，以N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺为原料，用NaBr/N，N
‑ꢀ
二甲基甲酰胺(DMF)进行脱甲基化反应，选择性脱去了5位上的甲基，最终产品的收率90％以上；本专利技术采用用廉价的NaBr替代NaI 进行脱甲基化反应，使生产成本达到大幅度的下降；另外，产品制备完成后的母液用40％HBr水溶液中和至pH＝7，用苯带水至含水在0.2％以下即可套用；脱甲基反应副产物CH3Br直接和对甲基苯亚磺酸钠反应，生成对甲基苯甲砜和NaBr，其中，对甲基苯甲砜是制备药物甲砜霉素的重要中间体，生成的NaBr通过处理可以回收套用。本专利技术提供的N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法环境友好、工艺简单，收率高，成本低。
[0006]本申请实施例提供了N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，包括步骤：
[0007]将N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺和 5
‑
15倍的DMF加到反应瓶中，再加入1.5
‑
5倍(摩尔比)NaBr，在 80
‑
150℃件下充分反应；反应完成后，将其倾入适量的质量比为1％亚硫酸钠溶液中，有黄色固体生成，抽滤，水洗，真空干燥，得浅
黄色固体化合物即为N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺，产品收率大于90％。
[0008]反应式如下：
[0009][0010]上述制备方法中，所述充分反应的时间一般在5
‑
10小时，优选 7
‑
9小时；
[0011]为了进一步缩短反应时间，有利于产业化批量生产，降低生产成本，所述反应过程采用超声波技术，反应时间从5
‑
10h缩短到 10
‑
30min，收率也可提高到97％以上。
[0012]优选地，所述超声波发生器条件为频率20
‑
60KHz，优选 30
‑
50KHz；
[0013]所述反应物和溶剂的配比优选为：N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑ꢀ
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺：DMF＝1：5
‑
15，优选1：10
‑
13；
[0014]所述反应物和NaBr的配比优选为：N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑ꢀ
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺：NaBr＝1：1.5
‑
5，优选1：2
‑
3；
[0015]所述步骤所需要的反应温度80
‑
150℃，优选120
‑
145℃；
[0016]本申请实施例中提供的一种或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
[0017]本专利技术提供的一种N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法以N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺为原料，用NaBr/DMF进行脱甲基化反应，选择性脱去了5位上的甲基。收率90％以上；用廉价的NaBr替代NaI进行脱甲基化反应，使生产成本达到大幅度的下降，采用超声本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，其特征在于，以N
‑
[4一(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺为原料，用NaBr溶解于N，N
‑
二甲基甲酰胺中进行脱甲基化反应制得所述N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制备方法具体步骤包括：将N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
甲氧基
‑2‑
酚氧基苯基]甲磺酰胺溶解于5
‑
15倍的DMF，再加入摩尔比1.5
‑
5倍的NaBr在80
‑
150℃件下充分反应；反应完成后，将反应物倾入适量的质量比为1％亚硫酸钠溶液中，有黄色固体生成，抽滤，水洗，真空干燥，得浅黄色固体化合物即为N
‑
[4
‑
(2
‑
甲酰氨乙酰基)
‑5‑
羟基
‑2...

【专利技术属性】
技术研发人员：王彩霞，周革，
申请(专利权)人：佳尔科生物科技南通有限公司，
类型：发明
国别省市：