新的恩格列净的共结晶体制造技术

本发明专利技术为了改善成为恩格列净的问题的低稳定性及水溶解度而努力的结果，开发出稳定性及水溶解度增加到120倍以上的恩格列净共结晶体。本发明专利技术的恩格列净共结晶体是公知的恩格列净结晶型的稳定性及水溶解度被克服的新的固体形态，其十分有用地作为可极大化药物应用的最佳原料医药物质。最佳原料医药物质。最佳原料医药物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】technique)、固相研磨法(solid state grin fing)等(Recrystallization in Materials Processing Intech:Vienna,Austria,2015；pp.173
‑
74)。
[0016]无定形(amorphous)是指虽然存在分子的相互作用但不能形成结晶排列的固体状态。因此，具有比起结晶型更高的能级，由此其溶解度高于结晶型的溶解度。但是，因高的能级而导致热力学稳定性低，由此具有很快相变为结晶型的问题。
[0017]无定形形态的共结晶体(co
‑
amorphous)通过两个分子以上的分子间的新的氢键来形成无定形固体，由此可呈现抑制相变为结晶型的现象的效果，其为可通过高溶解度来克服难溶性的固体状态。
[0018]像这样，可抑制相变为结晶型的现象的理由在于，共结晶体无定形形态的玻璃化转变温度高于药物自身的无定形的玻璃化转变温度(Advanced Drug Delivery Reviews(2016)100,116
‑
125)。
[0019]并且，无定形形态的共结晶体的形成，应当使用非常快地控制结晶化速度，来快速达到高的过饱和度的结晶化方法。典型使用减压蒸发结晶化、超临界结晶化、液氮结晶化、冷冻蒸发结晶化等非常极度加快结晶化速度的方法。
[0020]但是，由于在共结晶体的形成过程中，基于药物分子与共晶形成物之间的相互作用的氢键非常多样，因此即使使用这种极端的结晶化方法也很难设计及控制无定形(From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000；pp.2
‑
14)。
[0021]并且，为了在无定形形态的共结晶体中确认稳定性的提高，需要通过温度差示扫描量热法(DSC)分析来确认玻璃化转变温度(Tg)是否在比起以往药物的无定形更高的温度下出现。这理由在于，可表示无定形形态可存在的温度即为玻璃化转变温度(Advanced Drug Delivery Reviews 100(2016)116
‑
125)。
[0022]SGLT
‑
2(钠/葡萄糖共转运体2)是在肾脏与SGLT
‑
1(钠/葡萄糖共转运体1)仪器负责过度的血糖再吸收的输送体，SGLT
‑
2起到大部分的作用。因此，若SGLT
‑
2抑制剂抑制SGLT
‑
2输送体，则通过小便排出的血糖会增加，最终导致血糖降低，进而排出血糖持有的卡路里，产生减少体重的效果。
[0023]开发为以这种效果可有用地使用为二型糖尿病治疗剂的SGLT
‑
2抑制剂的药物中之一为恩格列净(Empagliflozin)，由勃林格殷格翰公司开发，目前以欧唐静片的商品名销往全球各地。
[0024]恩格列净由以下结构式(化学式1)表示，并揭示在国际公开专利公报WO 2005/092877号中。
[0025][化学式1][0026][0027]在国际公开专利公报WO 2006/117359号中揭示了恩格列净结晶型，在国际公开专利公报WO 2011/039107号中揭示了用于制备恩格列净结晶型的结晶化方法。
[0028]但是，据报道，国际公开专利公报WO 2006/117359号中揭示的恩格列净结晶型的
水溶解度仅达到0.11mg/mL，稳定性也低。
[0029]并且，恩格列净作为原料医药品，由于稳定性低，因此存在难以保持规定质量而不能有用于制剂学的缺点。
[0030]在国际公开专利公报WO 2011/039107号中揭示了恩格列净结晶型的制备方法，但存在使用离心分离及冷却灯的结晶化方法的复杂性问题。
[0031]因此，本专利技术为了克服恩格列净的低水溶解度及不能保持固定质量的稳定性，利用更容易操作而生产效率容易提高的结晶化方法，由此开发出恩格列净共结晶体。
[0032]在本说明书全文中，参照了多篇论文及专利文献，并表示了其引用内容。所引用的论文及专利文献的公开内容，全部插入到本说明书中供参考，由此更加明确说明本专利技术所属的
的水准及本专利技术的内容。
[0033][现有技术文献][0034][专利文献][0035](专利文献1)国际公开专利公报WO 2005/092877号
[0036](专利文献2)国际公开专利公报WO 2006/117359号
[0037](专利文献3)国际公开专利公报WO 2011/039107号

技术实现思路

[0038]技术问题
[0039]为了改善成为恩格列净的问题的低水溶解度及稳定性而努力而得出的结果，本专利技术人开发出恩格列净/富马酸共结晶体、恩格列净/柠檬酸无定形形态的共结晶体、恩格列净/L
‑
焦谷氨酸共结晶体。
[0040]因此，本专利技术的目的在于，提供新的恩格列净/富马酸、恩格列净/柠檬酸、恩格列净/L
‑
焦谷氨酸共结晶体。
[0041]本专利技术的另一目的在于，提供上述的本专利技术的新的恩格列净/富马酸、恩格列净/柠檬酸、恩格列净/L
‑
焦谷氨酸共结晶体的制备方法。
[0042]本专利技术的其他目的及优点通过以下的
技术实现思路
、权利要求书及附图变得更加明确。
[0043]解决问题的方案
[0044]根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供由一个分子的恩格列净和一个分子的富马酸结合而成的共结晶体。
[0045]根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供由一个分子的恩格列净和一个分子的柠檬酸结合而成的无定形形态的共结晶体。
[0046]根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供由一个分子的恩格列净和一个分子的L
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焦谷氨酸结合而成的共结晶体。
[0047]本专利技术人不利用碱性无机盐类，而使用作为氨基酸或有机酸的富马酸、柠檬酸、L
‑
焦谷氨酸，来制备恩格列净/富马酸共结晶体、恩格列净/柠檬酸无定形形态的共结晶体、恩格列净/L
‑
焦谷氨酸共结晶体。
[0048]因此，本专利技术人为了克服恩格列净的低稳定性以及水溶解度，选定水溶解度非常高，且富含NH、N、O、OH的L
‑
脯氨酸、L
‑
精氨酸、L
‑
赖氨酸、富马酸、草酸、L
‑
焦谷氨酸、柠檬酸，
试图设计及制备共结晶体。
[0049]其结果，开发出恩格列净/富马酸共结晶体、恩格列净/柠檬酸无定形形态的共结晶体、恩格列净/L
‑
焦谷氨酸共结晶体。
[0050]因此，通过实验最佳化，确立了有再现性地制备恩格列净/富马酸共结晶体、恩格列净/柠檬酸无定形形态的共结晶体、恩格列净/L
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焦谷氨酸共结晶体的方法，如此制备的恩格列净/富马酸共结晶体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种恩格列净/富马酸共结晶体，其特征在于，在粉末X射线衍射(PXRD)分析中，具有2θ衍射角在14.703
±
0.2、15.747
±
0.2、17.958
±
0.2、18.859
±
0.2、19.192
±
0.2、19.518
±
0.2、20.367
±
0.2、25.23
±
0.2及28.794
±
0.2中具有特有峰值的粉末X射线衍射图案，在温度差示扫描量热法(DSC)分析中，吸热起始温度为145.78℃
±
3℃，吸热温度为148.10℃
±
3℃。2.根据权利要求1所述的恩格列净/富马酸共结晶体，其特征在于，在1当量的恩格列净中结合1当量的富马酸而形成所述恩格列净/富马酸共结晶体。3.一种恩格列净/柠檬酸共结晶体，其特征在于，粉末X射线衍射(PXRD)图案呈现无定形形态。4.根据权利要求3所述的恩格列净/柠檬酸共结晶体，其特征在于，在1当量的恩格列净中结合1当量的柠檬酸而形成所述恩格列净/柠檬酸共结晶体，其呈无定形形态。5.一种恩格列净/...

【专利技术属性】
技术研发人员：安志薰，
申请(专利权)人：尤尼斯拉医药有限公司，
类型：发明
国别省市：