一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术公开了一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途。本发明专利技术提供了一种如式I所示的苯并氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有HDAC6选择性抑制作用，且具有高效、低毒、药代动力学特性理想等特征。。。。

【技术实现步骤摘要】
一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途。

技术介绍

[0002]组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)能够催化组蛋白和非组蛋白的去乙酰化过程，和 组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)共同调节细胞内乙酰化水平，从而调控基因的表达。 目前，已知哺乳动物HDACs有18个亚型，分为四类：I类(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8)； II类进一步分为IIa(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)和IIb(HDAC6、HDAC10)两个亚家族；III 类(Sirt1～Sirt7)；IV类(HDAC11)。
[0003]目前已上市的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)共有5个，分别为伏立诺他(vorinostat)、贝利司 他(belinostat)、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)和西达本胺(chidamide)，前三者均为广 谱型抑制剂，后两者选择性作用于I类亚型。伏立诺他和罗米地辛用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)， 贝利司他和西达苯胺用于治疗复发及难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，帕比司他与硼替佐米和地塞 米松联用治疗多发性骨髓瘤(MM)。
[0004]尽管上述HDAC抑制剂在临床上已取得良好疗效，但广谱HDAC抑制剂普遍存在如下缺点：
[0005](1)较强的毒副作用，如恶心、呕吐、骨髓抑制等；
[0006](2)基因毒性；
[0007](3)药代动力学特性差，生物利用度低、半衰期短等。
[0008]以上缺点既为肿瘤患者造成不便，也阻碍广谱HDAC抑制剂在肿瘤治疗以外领域的应用。
[0009]目前HDACs亚型选择性抑制剂成为该领域的研究热点，其中，HDAC6亚型抑制剂备受关注。 HDAC6涉及的疾病领域非常广泛，包括肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、肿瘤及细菌 感染等。
[0010]药理学研究表明HDAC6选择性抑制剂能够有效抑制胶质母细胞瘤细胞增殖并诱导其凋亡，且抑 制HDAC6可以增强胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，提示二者有协同增效作用。具体而言， HDAC6可以调节其乙酰化底物如热休克蛋白的活性，热休克蛋白作为分子伴侣可以参与修复错误折 叠蛋白及未折叠蛋白；同时，HDAC6蛋白的ZnF-UBP结构域能以高亲和力结合泛素化的错误折叠蛋 白并促进其降解。HDAC6的分子伴侣p97/VCP能使HDAC6-泛素复合物分离，其二者之间的平衡能 影响细胞在内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)和未折叠蛋白质应答反应(unfolded proteinresponse,UPR)期间错误折叠和未折叠蛋白的命运。因此，HDAC6抑制剂Tubastatin A和替莫唑胺 (TMZ)的联合治疗逆转了HDAC6和p97/VCP之间的比例、减弱热休克蛋白的激活，触发了未折叠 蛋白应答反应和内质网应激的促凋亡信号，并最终克服了内质网应激耐受，降低了TMZ耐药胶质瘤 细胞的活力并诱导细胞凋亡。
[0011]与脑胶质瘤类似，阿尔兹海默症(AD)临床同样亟需有效治疗药物，研究发现HDAC6在AD脑 的海马(增加91％)和皮质(增加52％)中表达水平显着增加，并且在含有NFTs的神经元中微管蛋 白乙酰化降低。HDAC6参与tau过度磷酸化的过程。HDAC6与人脑组织中的tau相互作用，这种相 互作用由tau上的微管结合结构域和HDAC6上的SE14结构域介导。HDAC6的抑制不影响其与tau 相互作用，但减弱tau的T231磷酸化，T231是tau功能的关键调节位点。HDAC6抑制改善AD小鼠 的认知。以上研究表明中枢靶向性HDAC6抑制剂有望开发成为全新的高效低毒的AD治疗药物。
[0012]文献(J.Am.Chem.Soc.2010,132,31,10842-10846)报道了含咔唑结构的芳基异羟肟酸类HDAC6 抑制剂Tubastatin A具有中枢神经保护作用，其理化性质不佳、成药性差。
[0013]文献(ACS Chem.Neurosci.2019,10,3,1679-1695)报道了含四氢喹啉结构的HDAC6抑制剂 (IC
50
＝2.3nM)SW-100对认知障碍小鼠具有一定认知改善作用。
[0014][0015]专利WO 2018200608A公开一类吲哚啉类化合物，其中化合物II-ING-39对HDAC6抑制 IC
50
＝21.5nM,弱于SW-100(IC
50
＝2.3nM)近1个数量级，且吲哚啉苯环上取代基对HDAC6抑制活 性影响较大，例如其中硝基取代化合物II-ING-57对HDAC6抑制活性(IC
50
＝1.4nM)显著优于II-ING
-ꢀ
39和II-ING-44。
[0016][0017]上述公开文献及专利提示：式中含氮原子的杂环结构的不同以及苯环上取代基差异影响化合物对 HDAC6抑制活性，但影响程度及产生的药理效应不能预知，需经试验验证。

技术实现思路

[0018]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中HDAC6抑制剂单一，特别是选
择性差的缺陷， 而提供了一种苯并氮杂环类化合物、其制备方法及用途。本专利技术提供的苯并氮杂环类化合物可作为组 蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有HDAC6选择性抑制作用，且具有高效、低毒、药代动力学特性理想等 特征，作为抗肿瘤或神经退行性疾病治疗剂有望满足临床需要。
[0019]本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
[0020]本专利技术提供了一种如式I所示的苯并氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐：
[0021][0022]其中，
[0023]环A(a侧表示与所示苯环并环连接)为7元杂环烷基；所述的7元杂环 烷基中，1个所示的N与所述的连接之外，还含有0-2个任选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子团；
[0024]n为0、1、2、3或4；
[0025]R2独立地为氢、羟基、C
1-C4烷基、C
1-C4烷基-O-、(R
a
R
b
)N-或O＝(当-CH
2-被取代时)；
[0026]R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地为氢、卤素、羟基、氰基或R
1-L-；
[0027]-L-独立地为连接键、-(C
1-C4烷基)-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)
2-；
[0028]R1独立地为C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的苯并氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐：其中，环A为7元杂环烷基；所述的7元杂环烷基中，1个所示的N与所述的连接之外，还含有0-2个任选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子团；n为0、1、2、3或4；R2独立地为氢、羟基、C
1-C4烷基、C
1-C4烷基-O-、(R
a
R
b
)N-或O＝；R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地为氢、卤素、羟基、氰基或R
1-L-；-L-独立地为连接键、-(C
1-C4烷基)-、-O-、-C(＝O)-或-S(＝O)
2-；R1独立地为C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c
R
d
)N-、3-7元杂环烷基或5-10元杂芳基，或者，所述的C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c
R
d
)N-、3-7元杂环烷基和5-10元杂芳基被一个或多个取代基R
e
取代；所述的3-7元杂环烷基和被一个或多个取代基R
e
取代的3-7元杂环烷基里的3-7元杂环烷基中，杂原子团选自N、O、S、S(＝O)和S(＝O)2中的一种或多种，杂原子数为1-3个；所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基R
e
取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基中，杂原子团选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-4个；R
e
独立地为羟基、卤素、氰基或C
1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立地为氢或C
1-C4烷基；R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R4和R5独立地为氢、卤素、C
1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基；当取代基为多个时，相同或不同；带“*”碳原子表示当为手性碳原子时，为S构型、R构型或它们的混合物。2.如权利要求1所述的如式I所示的苯并氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，环A中与所述的连接的N位于并环连接的苯环的邻位或对位；例如邻位；和/或，环A中，1个所示的N与所述的连接之外，还含有0-1个任选自N、O和S的杂原子团；和/或，当R2独立地为C
1-C4烷基或C
1-C4烷基-O-时，所述的C
1-C4烷基和C
1-C4烷基-O-里的C
1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
1a
、R
1b
、R
1c
和R
1d
独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；例如氟、氯或溴；和/或，当-L-独立地为-(C
1-C4烷基)-时，所述的-(C
1-C4烷基)-为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基或亚叔丁基；
和/或，当R1独立地为C
1-C6烷基、被一个或多个取代基R
e
取代的C
1-C6烷基时，所述的C
1-C6烷基和被一个或多个取代基R
e
取代的C
1-C6烷基里的C
1-C6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R1独立地为C
3-C7环烷基、被一个或多个取代基R
e
取代的C
3-C7环烷基时，所述的C
3-C7环烷基和被一个或多个取代基R
e
取代的C
3-C7环烷基里的C
3-C7环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；例如环丙基；和/或，当R1独立地为C
6-C
10
芳基、被一个或多个取代基R
e
取代的C
6-C
10
芳基时，所述的C
6-C
10
芳基和被一个或多个取代基R
e
取代的C
6-C
10
芳基里的C
6-C
10
芳基独立地为苯基或萘基；例如苯基；和/或，当R1独立地为3-7元杂环烷基、被一个或多个取代基R
e
取代的3-7元杂环烷基时，所述的3-7元杂环烷基和被一个或多个取代基R
e
取代的3-7元杂环烷基里的3-7元杂环烷基独立地为5-6元杂环烷基，其中，杂原子团选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个；例如哌啶基；和/或，当R1独立地为5-10元杂芳基、被一个或多个取代基R
e
取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基和被一个或多个取代基R
e
取代的5-10元杂芳基里的5-10元杂芳基独立地为5-6元杂芳基，其中，杂原子团选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-2个；例如吡啶基；和/或，当R
e
独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R
e
独立地为C
1-C4烷基时，所述的C
1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
a
、R
b
、R
c
和R
d
独立地为C
1-C4烷基时，所述的C
1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R4和R5独立地为C
1-C4烷基或被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基时，所述的C
1-C4烷基和被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基里的C
1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基；和/或，当R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R4和R5独立地为卤素或被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基时，所述的卤素和被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基里的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当R1独立地为C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c
R
d
)N-、3-7元杂环烷基或5-10元杂芳基，且所述的C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c
R
d
)N-、3-7元杂环烷基和5-10元杂芳基被取代基R
e
取代、R
e
独立地为卤素时，R
e
的个数为1、2或3个；和/或，当R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
、R4和R5独立地为被一个或多个卤素取代的C
1-C4烷基时，卤素取代的个数为被1至3个卤素取代。3.如权利要求1所述的如式I所示的苯并氮杂环类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，环A为Y为连接键、亚甲基或X为C、N、O或S；和/或，n为0或1；和/或，R2独立地为氢、羟基、C
1-C4烷基、(R
a
R
b
)N-或O＝；例如氢、羟基、C
1-C4烷基或O＝；
和/或，-L-独立地为连接键或-O-；和/或，R1独立地为C
1-C6烷基、C
3-C7环烷基、C
6-C
10
芳基、(R
c
R
d
)N-、3-7元杂环烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李建其，郭政，张庆伟，浦强，张子学，焦民茹，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：