生物组织粘合剂的制备方法技术

本发明专利技术提供一种生物组织粘合剂的制备方法，制备方法包括：S1：以聚合物为原料，经过氧化剂特异氧化下，获得醛基化聚合物，其中聚合物中至少部分第一聚合单体，即多糖单体(己糖)上2位和3位的C

【技术实现步骤摘要】
生物组织粘合剂的制备方法


[0001]本专利技术属于医用材料制备
，特别涉及一种生物组织粘合剂的制备方法，该组织粘合剂用于湿润环境组织的粘合及修复。

技术介绍

[0002]生物组织粘合剂是一类可以直接应用于人体的生物医用材料，可用于生物组织粘合、局部组织出血封闭和修复。在外科手术中可以替代或辅助缝合线，与常规手术缝合线相比，组织粘合剂可以更加快速的闭合伤口，尤其在面对一些不规则的创伤表面时适用性更强，并且在后期的治疗中还能够加快伤口恢复。
[0003]目前生物组织粘合剂的材料主要有化学类(聚氨酯和氰基丙烯酸酯等)、可降解合成大分子(聚乙烯醇和聚己内酯等)、生物大分子类(壳聚糖、海藻酸和透明质酸等)、生物大分子多肽类(聚谷氨酸、聚赖氨酸和纤维蛋白等)。但是化学类和可降解合成大分子其生物相容性、与周围组织界面的结合性及降解性都较差。生物大分子多糖和多肽具有较好的结构可调性、生物相容性和降解性等优点。然而，目前制得的生物组织粘合剂普遍存在湿态粘附性能差，与生物组织不能完全贴合以及密封性能不够，生物降解性能不可控等问题，限制了该类生物组织粘合剂的进一步应用。例如现有生物组织粘合剂在人体内降解程度不可控时，将导致粘附能力失效，产生炎症反应等。
[0004]现有技术为解决上述问题，开发贻贝仿生组织粘合剂，在组织粘合剂中引入儿茶酚，提高粘合剂的粘附强度。一般而言，多糖链上自由羧基(
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COOH)在N
‑
羟基琥珀酰亚胺催化下，可以与碳二亚胺发生缩合反应接枝儿茶酚。但这种接枝反应副产物较多，产品获得率低，接枝率也比较低，从而限制了粘附性能。

技术实现思路

[0005]为了解决现有生物组织粘合剂湿态粘附性能差、生物降解性能不可控的问题，本专利技术提供一种生物组织粘合剂的制备方法，生物大分子单体通过开环醛基化，接枝多巴胺，多巴胺接枝率高，获得的生物组织粘合剂具有良好粘附性能，并且利用还原剂还原亚胺键，提高组织粘合剂稳定性，同时通过制备工艺调控可以使组织粘合剂降解时间可控。
[0006]本专利技术公开了一种生物组织粘合剂的制备方法，制备方法包括：
[0007]S1：以聚合物为原料，在氧化剂的参与下进行氧化反应，获得醛基化聚合物，其中聚合物中至少部分第一聚合单体上的C
‑
C键发生的断裂，生成具有二醛结构的第二聚合单体；其中，第一聚合单体的结构式如下：
[0008][0009]其中R2为OH或NH2；
[0010]第二聚合单体的结构式如下：
[0011][0012]S2：醛基化聚合物与多巴胺进行接枝反应，获得多巴胺接枝聚合物，其中至少部分第二聚合单体与多巴胺发生席夫碱反应，生成第三聚合单体，第三聚合单体的结构为第二聚合单体的两个醛基中的至少一个替换成以亚胺键与多巴胺连接；
[0013]S3：在多巴胺接枝聚合物的溶液中加入还原剂，在还原剂催化下获得还原接枝聚合物，其中至少部分第三聚合单体亚胺键被还原为C—N键，生成第四聚合单体。
[0014]采用上述技术方案，组织粘合剂以多糖为基础材料反应制备，具有良好的生物相容性；制备过程氧化醛基化的过程使多糖单体开环，减少环结构空间位阻对接枝多巴胺的影响，且产生足够量的醛基，利用醛基与氨基之间的席夫碱快速缩合反应，保证接枝大量多巴胺，从而可以提高聚合物的粘附强度。醛基化后的多糖与多巴胺发生席夫碱反应后，多糖接枝多巴胺；在多糖中接枝多巴胺形成贻贝仿生组织粘合剂，提高粘合剂在湿态环境下的粘附强度；但该结构单体与多巴胺之间依靠亚胺键连接，亚胺键稳定性较差。本专利技术在席夫碱反应后，进一步进行还原反应，将亚胺键特异性还原成不易水解的C
‑
N键，使得整个结构体系更加稳定，后期在作为组织粘合剂使用时，可以通过制备工艺调控亚胺键的还原度来控制降解时间，延长粘合剂作用时间，使粘合剂降解时间可控。
[0015]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，聚合物中的R1为COOH、CH2OH、CH2OCH2COOH中的一种。
[0016]采用上述方案，聚合物的原料可以是透明质酸、壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素中的至少一种。
[0017]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，聚合物中的R1为COOH，R2为OH；且聚合物还包括第五聚合单体，第五聚合单体的结构式为：
[0018][0019]且第五聚合单体分别与第一聚合单体、第二聚合单体、第三聚合单体、第四聚合单体连接形成还原接枝聚合物的重复单元。
[0020]采用上述方案，聚合物的原料是透明质酸，具有优异生物相容性。
[0021]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，还原剂为氰基硼氢化钠，步骤S3包括：多巴胺接枝透明质酸溶解于pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入氰基硼氢化钠在25℃条件下反应4
‑
6小时后，纯化、干燥；其中多巴胺接枝透明质酸与硼氢化钠的质量比为1:0.5
‑
1。
[0022]采用上述方案，选用氰基硼氢化钠做还原剂，氰基硼氢化钠提供氰基削弱硼氢键的活性，使得氰基硼氢化钠选择性还原席夫碱；适于本专利技术中亚胺键的还原步骤。
[0023]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，步骤S3中，亚胺键的还原率为40
‑
65％。
[0024]采用上述方案，还原率达到上述比例范围时，组织粘合剂的吸附性能和降解时间都较好。
[0025]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，步骤S3中，纯化的方法为将反应结束的反应液装入截留分子量为8000
‑
14000Da的透析膜中用超纯水透析1
‑
3天，干燥为冷冻干燥。
[0026]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，氧化剂为高碘酸钠；
[0027]步骤S1包括：聚合物溶解于pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入高碘酸钠，在25℃，避光反应4
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6小时，最后加入乙二醇反应终止反应，纯化、冷冻干燥，获得醛基化聚合物；
[0028]步骤S2包括：醛基化聚合物溶解于pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入多巴胺盐酸盐，在25℃反应10
‑
14小时，纯化、冷冻干燥，获得多巴胺接枝聚合物；
[0029]其中，聚合物与高碘酸钠的质量比为1:0.3
‑
0.6；醛基化聚合物与多巴胺盐酸盐的质量比为1:0.5
‑
1。
[0030]采用上述方案，选用高碘酸钠做氧化剂，高碘酸钠可选择性断裂多糖单体中的邻二羟基处，生成相应的多糖醛，反应效率高。
[0031]根据本专利技术的另一具体实施方式，本专利技术提供的生物组织粘合剂的制备方法，步骤S1中，透明质酸的醛基化率为75
‑
90％；步骤S2中，多巴胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种生物组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：S1：以聚合物为原料，在氧化剂的参与下进行氧化反应，获得醛基化聚合物，其中所述聚合物中至少部分第一聚合单体上的C
‑
C键发生的断裂，生成具有二醛结构的第二聚合单体；其中，所述第一聚合单体的结构式如下：其中R2为OH或NH2；所述第二聚合单体的结构式如下：S2：所述醛基化聚合物与多巴胺进行接枝反应，获得多巴胺接枝聚合物，其中至少部分所述第二聚合单体与多巴胺发生席夫碱反应，生成第三聚合单体，所述第三聚合单体的结构为所述第二聚合单体的两个醛基中的至少一个替换成以亚胺键与多巴胺连接；S3：在所述多巴胺接枝聚合物的溶液中加入还原剂，在所述还原剂催化下获得还原接枝聚合物，其中至少部分所述第三聚合单体亚胺键被还原为C
‑
N键，生成第四聚合单体。2.如权利要求1所述的生物组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述聚合物中的R1为COOH、CH2OH、CH2OCH2COOH中的一种。3.如权利要求2所述的生物组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述聚合物中的R1为COOH，R2为OH；且所述聚合物还包括第五聚合单体，所述第五聚合单体的结构式为：且所述第五聚合单体分别与所述第一聚合单体、第二聚合单体、第三聚合单体、第四聚合单体连接形成所述还原接枝聚合物的重复单元。4.如权利要求3所述的生物组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述还原剂为氰基硼氢化钠，所述步骤S3包括：多巴胺接枝透明质酸溶解于pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入所述氰基硼氢化钠在25℃反应4
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6小时后，纯化、干燥；其中所述多巴胺接枝透明质酸与所述硼氢化钠的质量比为1:0.5
‑
1。
5.如权利要求4所述的生物组织粘合剂的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述亚胺键的还原率为40
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65％。6.如权利要求4所述的生物组织粘合剂的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚祖光，周应山，周鼎，
申请(专利权)人：上海诺瓦立医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：