C-7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了C

【技术实现步骤摘要】
C
‑
7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及C
‑
7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用。

技术介绍

[0002]感染是指微生物在宿主体内生活时与宿主相互作用并导致不同程度的病理变化的过程。感染无处不在，导致人类很多烦恼、伤害甚至死亡。目前解决感染的医疗方法，主要采用化学治疗。化学治疗药物种类繁多，诸如抗生素类药物、抗细菌类药物、抗真菌类药物、抗结核类药物、抗病毒类药物等。这些药物，适用于一种或多种感染，能够解决感染性疾病的传播，有效保护人类健康。
[0003]头孢菌素是临床治疗感染的重要药物。头孢药物在临床中大致分为五代：以头孢拉定、头孢唑林、头孢氨苄为代表的第一代头孢药物对革兰阳性菌作用性强，对革兰阴性菌作用较弱；以头孢呋辛、头孢克洛、头孢替胺为代表的第二代头孢药物在保持对革兰阳性菌作用强的基础上，增强了对革兰阴性菌的抗菌活性；以头孢他啶、头孢曲松、头孢哌酮为代表的第三代头孢药物以及以头孢吡肟、头孢唑南、头孢匹罗为代表的第四代头孢药物对革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌均有广谱的抗菌活性，且第四代头孢药物抗革兰阳性菌活性强于第三代、对肾脏无毒性；第五代头孢药物包括头孢洛林酯、头孢托罗、头孢吡普，此类抗菌药物为超广谱，无肾毒性。分析头孢类上市药物分子的结构发现，头孢药物分子由头孢母核、C
‑
7 位氨基修饰基团、C
‑
3位取代基(或无取代基)三部分组成；头孢母核，常见的有7
‑<br/>ACA, 7
‑
ACCA,7
‑
ANCA,7
‑
MAC,7
‑
MCA(7
‑
MAC脱除二苯甲基者)(结构如下方所示）；头孢C
‑
7位氨基修饰基团，可以是简单的噻吩乙酰基、L
‑
苯甘氨酰基、半胱氨酰基、氰甲基巯基乙酰基、氨基噻唑乙酰基等，也可以是很复杂的结构片段2
‑
呋喃基
‑
(Z)
‑2‑
甲氧基亚胺基乙酰基、2
‑
(4
‑
氨基)噻唑
‑
(Z)
‑2‑
甲氧基亚胺基乙酰基等。C
‑
3位修饰基团，较常见的有乙酰氧甲基、氯原子、甲巯基四氮唑甲基。第一代头孢到第五代头孢的主要差别是C
‑
7位氨基侧链以及C
‑
3位基团的不同。因此，头孢类分子的可衍生范围很广，对应新分子及其活性值得期待。
[0004][0005]人类被感染，许多是被人致病性微生物攻击所致。医治感染疾病，最好最简单的措施是药物对症治疗。寻找针对不同致病菌株的药物，是药物研究的长期课题，人类迫切需要更有效、负担得起且无毒的新药物。
[0006]柑橘在全世界范围内具有长期的选育和栽培历史，近百年来随着全球柑橘种质和苗木的频繁交流，共同促进了柑橘真菌性病害的起源和扩散。柑橘褐斑病和柑橘炭疽病对柑橘生长危害较严重，每年必需做4～8次药剂防控，而长期使用化学杀菌剂会导致病原菌产生抗药性，并且大量喷洒杀菌剂也会造成环境污染。因此，生产上亟需低毒或无害且高效
抑制柑橘真菌性病害的新药物。
[0007]柑橘溃疡病分布广泛，可危害几十种芸香科植物，是影响世界柑橘生产的重大检疫性病害。柑橘溃疡病菌系分化复杂、发病率高、传播快、寄主范围广，防治柑橘溃疡病一直是一个世界性难题，目前尚无一种方法可以根治；近年农用链霉素的使用被禁止，对溃疡病菌有效的控制药剂严重缺乏，开发新型抗柑橘溃疡病药物迫在眉睫。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供C
‑
7位卤代酰基头孢化合物、制备方法和应用。
[0009]经研究，本专利技术提供以下技术方案：
[0010]1、C
‑
7位卤代酰基头孢化合物，其特征在于，具有以下结构式：
[0011][0012]式中，Y为氯或溴；R1为H、Cl、OAc或R2为H或OCH3；R3为H或CHPh2；n 为1、2或3。
[0013]2、本专利技术还提供如下结构的化合物，或它们的药学可接受盐：
[0014][0015][0016]3、如权利要求1和2任一所述C
‑
7位卤代酰基头孢化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0017]将头孢母核7
‑
MAC与卤代酰氯反应，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子TM1a～TM1e；
[0018][0019]将TM1a～TM1e脱除二苯甲基Ph2CH，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子TM1f～TM1j；
[0020][0021]将统称为7
‑
AXCA的三种头孢母核与卤代酰氯反应，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子 TM1k～TM1y；
[0022][0023]式中，Y、R1以及n的定义均与权利要求1和2任一所述的C
‑
7位卤代酰基头孢化合物结构式中Y、R1以及n的定义相同。
[0024]优选的，所述C
‑
7位卤代酰基头孢化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0025]A、在碱作用下，头孢母核7
‑
MAC与卤代酰氯于有机溶剂中低温反应，制得TM1a～TM1e；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述碱为三乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述温度为
‑
40℃～4℃。
[0026]B、将TM1a～TM1e在阳离子捕获剂存在下，在有机溶剂中与脱二苯甲基酸性试剂反应，控温搅拌，溶剂析出，制得TM1f～TM1j。所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙醚；所述脱二苯甲基酸性试剂为三氯化铝、氯化锌、溴化铜、浓盐酸、浓氢溴酸或三氟醋酸；所述阳离子捕获剂为苯酚、间苯二酚、苯甲醚或2
‑
巯基乙醇；所述温度为
‑
20℃～40℃；所述析出溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、石油醚、乙酸乙酯、正己烷或环己烷。
[0027]C、在碱作用下，头孢母核7
‑
AXCA与卤代酰氯在有机溶剂和水中反应，制得TM1k ～TM1y；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述碱为甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺或吡啶。
[0028]更优选的，所述步骤A中，有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为吡啶；所述温度为
‑
25℃。
[0029]更优选的，所述步骤B中，有机溶剂为二氯甲烷；所述脱二苯甲基酸性试剂为三氟醋酸；所述阳离子捕获剂为苯甲醚；所述温度为
‑
4℃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.C
‑
7位卤代酰基头孢化合物，其特征在于，具有以下结构式：式中，Y为氯或溴；R1为H、Cl、OAc或R2为H或OCH3；R3为H或CHPh2；n为1、2或3。2.如下所示的化合物，或它们的药学可接受盐：或它们的药学可接受盐：3.如权利要求1和2任一所述C
‑
7位卤代酰基头孢化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将头孢母核7
‑
MAC与卤代酰氯反应，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子TM1a～TM1e；
将TM1a～TM1e脱除二苯甲基Ph2CH，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子TM1f～TM1j；将统称为7
‑
AXCA的三种头孢母核与卤代酰氯反应，制得C
‑
7位卤代酰基化的目标分子TM1k～TM1y；式中，Y、R1以及n的定义均与权利要求1和2任一所述的C
‑
7位卤代酰基头孢化合物结构式中Y、R1以及n的定义相同。4.根据权利要求3所述C
‑
7位卤代酰基头孢化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A、在碱作用下，头孢母核7
‑
MAC与卤代酰氯于有机溶剂中低温反应，制得TM1a～TM1e；所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃或N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述碱为三乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述温度为
‑
40℃～4℃；优化的反应条件为：7
‑
MAC与卤代酰氯及吡啶在
‑
25℃的DCM溶液中反应。B、将TM1a～...

【专利技术属性】
技术研发人员：范莉，李洋，杨大成，胡军华，吴玉珠，杨德蒙，占爽，韩海燕，
申请(专利权)人：西南大学，
类型：发明
国别省市：