一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法技术

本发明专利技术提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH

【技术实现步骤摘要】
一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法


[0001]本专利技术属于化工领域，具体涉及一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法。

技术介绍

[0002]专利US2007203219A1，EP03399669A1提供了多拉司琼甲磺酸盐的制备方法，其中涉及到关键中间体HQO的合成，其合成路线为：
[0003][0004]具体的合成方法为：将PAH在无水四氢呋喃中与叔丁醇钾反应，然后进行酸化，取酸水溶液回流6
‑
14h，酸水碱化后用乙酸乙酯或者二氯甲烷进行萃取，旋干后得到。
[0005]上述合成方法的缺点是：在酸水回流过程中产生大量的沥青状物质，这给生产上带来了两大缺陷：1)沥青状物质会粘附于搅拌桨上，容易损坏设备；2)沥青状物质实际上是一种杂质，导致HQO的收率降低，仅30
‑
57％。

技术实现思路

[0006]本专利技术的专利技术目的是解决上述问题，提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，减少沥青状物质的产生，提高HQO的收率。
[0007]为解决上述技术问题，本专利技术的实施例提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：
[0008]S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH
‑
1；
[0009]S2、将含PAH
‑
1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40
‑
50℃下搅拌1
‑
2h已生成PAH
‑
2；
[0010]S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8
‑
10；
[0011]S4、保持pH 8
‑
10条件下，将反应液于80
‑
100℃反应6
‑
12h，以生成PAH
‑
3，同时PAH
‑
3进行水解脱羧，得到HQO。
[0012]其中，所述HQO的合成路线如下式：
[0013][0014]其中，所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法的详细步骤为：
[0015]1)向装有PAH的反应釜中，加入甲苯，搅拌，升温至回流；回流分水3
‑
6h，停止加热，循环水降温至50℃以下；向反应釜中加入叔丁醇钾，氮气置换釜内空气2
‑
5次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失；
[0016]2)停止加热，循环水降温至室温，加入盐酸萃取1
‑
3次，TLC监控至有机相中无产物；合并水相，于40
‑
50℃搅拌1
‑
2h；
[0017]3)用饱和氢氧化钠调节pH至8
‑
10；
[0018]4)加热至回流反应6
‑
12h，反应液冷却至室温后，减压蒸馏至有固体析出；将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷30
‑
50L萃取6
‑
10次，TLC监控至水相无产物；合并有机相，有机相在40
‑
45℃减压浓缩至干，得到产物HQO，收率60
‑
80％。
[0019]本专利技术的上述技术方案的有益效果如下：
[0020]本专利技术将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH
‑
1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH
‑
2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8
‑
9)，在此条件下回流6
‑
12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成，并且HQO的收率可以提高至60
‑
80％。
具体实施方式
[0021]为使本专利技术要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
[0022]本专利技术提供一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，包括如下步骤：
[0023]S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH
‑
1；
[0024]S2、将含PAH
‑
1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40
‑
50℃下搅拌1
‑
2h已生成PAH
‑
2；
[0025]S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8
‑
10；
[0026]S4、保持pH 8
‑
10条件下，将反应液于80
‑
100℃反应6
‑
12h，以生成PAH
‑
3，同时PAH
‑
3进行水解脱羧，得到HQO。
[0027]所述HQO的合成路线如下式：
[0028][0029]上述的合成过程会经历3个过渡态，分别为PAH
‑
1，PAH
‑
2，PAH
‑
3，最后才脱羧变为HQO。在这三个过渡态中，将PAH用叔丁醇钾处理变成PAH
‑
1后，酸性水溶液有利于第二个过渡态PAH
‑
2的形成，对于后续反应是不利的，另外，由于酸性环境中碳正离子的存在，使得反应发生大量不可控的副反应。基于此，本专利技术将PAH用叔丁醇钾进行处理，生成PAH
‑
1，然后酸水进行四氢吡喃保护基的脱除，生成PAH
‑
2后，立刻将反应条件从酸水(pH约为1)调成碱性(pH8
‑
9)，在此条件下回流6
‑
12h，进行水解脱羧，从而以高产量得到HQO，整个过程中无沥青状物质生成。
[0030]下面结合具体实施例进一步阐述本专利技术的技术方案。
[0031]实施例(采用本专利技术的合成方法)：
[0032]向装有PAH 9.5kg的100L反应釜中，加入73.20kg甲苯，搅拌，升温至回流。回流分水约4h。停止加热，循环水降温至50℃以下。向反应釜中加入叔丁醇钾4.65kg，氮气置换釜内空气3次，氮气保护下升温至回流，回流反应直到TLC监控至原料点消失。停止加热，循环水降温至室温，加入6mol/L盐酸萃取2次，TLC监控至有机相中无产物。合并水相，于40
‑
50℃搅拌1
‑
2h。用饱和氢氧化钠调节pH至8
‑
10，加热至回流反应6
‑
12h，反应釜中无沥青状物体产生。反应液冷却至室温后，将反应液转移至另一反应釜中，减压蒸馏至有固体析出。将反应液降至室温，控制温度在30℃以下，加入二氯甲烷40L萃取8次，TLC监控至水相几乎无产物。合并有机相，有机相在40
‑
45℃减压浓缩至干，得到3.4kg的HQO，收率70.4％。
[0033]对照例(采用现有的合成方法)：
[0034]向装有PAH 4.0g的100mL反应瓶中，加入无水四本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、将PAH在甲苯中用叔丁醇钾处理，以生成PAH
‑
1；S2、将含PAH
‑
1的甲苯溶液酸化萃取，酸水溶液在40
‑
50℃下搅拌1
‑
2h已生成PAH
‑
2；S3、用氢氧化钠或其他碱调节水溶液pH至8
‑
10；S4、保持pH 8
‑
10条件下，将反应液于80
‑
100℃反应6
‑
12h，以生成PAH
‑
3，同时PAH
‑
3进行水解脱羧，得到HQO。2.根据权利要求1所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，所述HQO的合成路线如下式：3.根据权利要求1或2所述的多拉司琼关键中间体HQO的合成方法，其特征在于，详细步骤为：1)向装有PAH的反应釜中，...

【专利技术属性】
技术研发人员：施敏锋，
申请(专利权)人：南京恩泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：