用于晚期实体瘤癌症的治疗性RNA及抗PD1抗体制造技术

本申请涉及治疗性RNA的领域，该治疗性RNA用于治疗抗程序性细胞死亡因子1(PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于晚期实体瘤癌症的治疗性RNA及抗PD1抗体
[0001]本申请要求2019年1月21日提交的美国临时申请案号62/794,896、2019年10月25日提交的美国临时申请案号62/926,379和2019年11月14日提交的欧洲专利申请案号19306471.4的优先权权益，出于所有目的，每项申请的内容通过引用以其全文并入本申请。
[0002]本申请涉及用于治疗实体瘤癌症的治疗性RNA领域，包括，例如，在抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者，包括对抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法具有获得性或先天性抗性的受试者，以及患有晚期或转移性实体瘤的受试者中的治疗。
[0003]美国国家癌症研究所将实体瘤定义为通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。实体瘤在身体上可以位于包括卵巢、乳房、结肠和其他组织在内的任何组织或器官中，并且包括黑色素瘤、皮肤鳞状上皮细胞癌(CSCC)、头颈部鳞状上皮细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌、甲状腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、乳癌。
[0004]免疫检查点阻断(诸如抗PD
‑
1和抗PD
‑
L1)疗法在临床上可引起抗癌反应，但是很大比例的患者无法从治疗中受益。已经明确了对检查点阻断的先天性和获得性抗性的几种机制，包括MHC I和IFNγ传讯通路的突变。参见，例如，Sade
‑
Feldman等人(2017)Nature Communications[自然通讯]8:1136；另参见Sharma等人(2017)Cell[细胞]168:707
‑
723。
[0005]晚期实体瘤癌症特别难治。现有的治疗方法包括手术、放射疗法、免疫疗法和化学疗法。单独手术可能是小的局部肿瘤的合适治疗方法，但大的浸润性肿瘤可能无法通过手术切除。其他常见的治疗方法(诸如放射疗法和化学疗法)会带来不良的副作用以及对健康细胞的损害。
[0006]虽然外科手术和现有疗法有时能够杀死大部分实体瘤，但其他细胞(包括潜在的癌症干细胞)可能在治疗后存活下来。随着时间的流逝，所述细胞可能形成新肿瘤，导致癌症复发。尽管采取了多模式常规疗法，许多类型的实体瘤的无病生存率仍不到25％。对多模式治疗有抗性或在治疗后复发的实体瘤更难以治疗，长期生存率不到10％。特别是，对于免疫疗法，例如，使用针对抗程序性细胞死亡蛋白1或其配体的单株抗体进行之免疫疗法(抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法)失败的患者而言，存在高需求。
[0007]本申请公开了可以克服目前在实体瘤的治疗中存在的缺点的组合物、用途及方法，该实体瘤诸如晚期、不可切除或转移性实体瘤癌症，该实体瘤之治疗包括在抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者中的治疗。如本申请所披露的治疗性RNA的施用可以减小肿瘤大小，延长至疾病进展时间，和/或防止肿瘤的转移和/或复发，并最终延长生存时间。

技术实现思路

[0008]除其他内容外，本申请提供了治疗患有实体瘤癌症的受试者的方法，包括施用有效量的RNA，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15 sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA、和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，以及施用有效量的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体，
其中该受试者为抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者。
[0009]在一些实施方式中，提供了在抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者中治疗实体瘤癌症的方法，包括向抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者施用有效量的RNA，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15 sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，以及施用有效量的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体。
[0010]提供了治疗患有抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1抗性实体瘤癌症的受试者的方法，包括向患有抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1抗性实体瘤癌症的受试者施用有效量的RNA，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15 sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，以及施用有效量的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体。
[0011]本申请包括治疗对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有获得性抗性的患有实体瘤癌症的受试者的方法，包括向对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有获得性抗性的患有实体瘤癌症的受试者施用有效量的RNA，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15 sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，以及施用有效量的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体。
[0012]在一些实施方式中，提供了治疗对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有先天性抗性的患有实体瘤癌症的受试者的方法，包括向对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有先天性抗性的患有实体瘤癌症的受试者施用有效量的RNA，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15 sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，以及施用有效量的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体。
[0013]本申请提供的实施方式不受与不耐受、抗性或难治性相关的任何科学理论的限制。
[0014]在一些实施方式中，对抗PD
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患有实体瘤癌症的受试者的方法，该方法包括施用有效量的RNA以及抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)抗体，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA、和编码GM
‑
CSF蛋白的RNA，其中该受试者是抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的。2.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者是抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的。3.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者是抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的。4.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者的抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)疗法或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已经失败。5.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者对抗程序性细胞死亡因子1(PD
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1)或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已变得不耐受。6.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者对抗程序性细胞死亡因子1(PD
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1)或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已变得有抗性。7.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者对抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已变得难治。8.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1抗性实体瘤癌症。9.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有获得性抗性的实体瘤癌症。10.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有对抗PD
‑
1和/或抗PD
‑
L1疗法具有先天性抗性的实体瘤癌症。11.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有晚期、不可切除或转移性实体瘤癌症。12.根据权利要求1所述的方法，其中该难治性或抗性癌症是对指定治疗无反应的一种癌症。13.根据权利要求1所述的方法，其中该难治性从治疗的最开始就发生。14.根据权利要求1所述的方法，其中该难治性发生在治疗期间。15.根据权利要求1所述的方法，其中该癌症在治疗开始之前具有抗性。16.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有对该抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)和/或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法无反应的癌症。17.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者患有对指定治疗变得难治或有抗性的癌症。18.根据权利要求17所述的方法，其中该指定治疗是抗PD1或抗PD
‑
L1疗法。19.根据权利要求1所述的方法，其中自首次接受该疗法以来，该受试者对该疗法的反应减弱。20.根据权利要求1所述的方法，其中该受试者尚未接受该疗法，但是患有典型地对该疗法无反应的类型的癌症。
21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中该方法进一步包括选择抗程序性细胞死亡因子1(PD
‑
1)或抗程序性细胞死亡因子1配体1(PD
‑
L1)疗法已经失败或对其变得不耐受、有抗性或难治的受试者。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中该受试者患有转移性实体瘤。24.根据权利要求1
‑
23中任一项所述的方法，其中该受试者患有不可切除的实体瘤。25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的方法，其中该受试者有癌细胞，该癌细胞包含β2
‑
微球蛋白(B2M)功能的部分或全部损失。26.根据权利要求25所述的方法，其中该癌细胞具有B2M功能的部分损失。27.根据权利要求25所述的方法，其中该癌细胞具有B2M功能的全部损失。28.根据权利要求25
‑
27中任一项所述的方法，其中通过将癌细胞与来自同一受试者的非癌细胞进行比较来评估该B2M功能的部分或全部损失，视需要其中该非癌细胞来自该癌细胞所源自的相同组织。29.根据权利要求25
‑
28中任一项所述的方法，其中该受试者包含含有B2M基因突变的细胞。30.根据权利要求29所述的方法，其中该突变是取代、插入或缺失。31.根据权利要求25
‑
30中任一项所述的方法，其中该B2M基因包含杂合性缺失(LOH)。32.根据权利要求29或30所述的方法，其中该突变是移码突变。33.根据权利要求32所述的方法，其中该移码突变在B2M的外显子1中。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中该移码突变包含p.Leu13fs和/或p.Ser14fs。35.根据权利要求25
‑
34中任一项所述的方法，其中与没有发生B2M功能的部分或全部损失的受试者相比，该受试者具有降低的B2M蛋白水平。36.根据权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，其中该受试者具有与对照相比降低的表面表现的主要组织兼容性复合物I类(MHC I)水平，视需要其中该对照是来自同一受试者的非癌症样本。37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是上皮肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、肾细胞肿瘤、胃肠道肿瘤、肝肿瘤、大肠直肠肿瘤、脉管系统肿瘤、间皮瘤、胰腺肿瘤、乳房肿瘤、肉瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、黑色素瘤、小细胞肺肿瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、睾丸肿瘤、上皮癌肿瘤、腺癌肿瘤、精原细胞瘤、视网膜母细胞瘤、皮肤鳞状上皮细胞癌(CSCC)、头颈部鳞状上皮细胞癌(HNSCC)、头颈癌、骨肉瘤、肾脏肿瘤、甲状腺肿瘤、间变性甲状腺癌(ATC)、肝肿瘤、结肠肿瘤或其他适于瘤内注射的实体瘤。38.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是淋巴瘤。39.根据权利要求38所述的方法，其中该淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤。40.根据权利要求38所述的方法，其中该实体瘤癌症是何杰金氏淋巴瘤。41.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是黑色素瘤。42.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是黑色素瘤，并且其中该黑色素瘤是葡萄膜黑色素瘤或粘膜黑色素瘤。43.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是黑色素瘤，该黑色素
瘤包括适于瘤内注射的浅表、皮下和/或淋巴结转移。44.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是HNSCC和/或仅在粘膜部位的粘膜黑色素瘤。45.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是黑色素瘤。46.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症不是黑色素瘤。47.根据权利要求1
‑
46中任一项所述的方法，其中该受试者患有多于一种实体瘤。48.根据权利要求47所述的方法，其中至少一种肿瘤对抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法具有抗性、难治性或不耐受性，并且至少一种肿瘤对抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法没有抗性、难治性或不耐受性。49.根据权利要求48所述的方法，其中抗性和非抗性肿瘤均可被成功治疗。50.根据权利要求1
‑
49中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是III期、III期子集、IV期或IV期子集。51.根据权利要求1
‑
50中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是晚期且不可切除的。52.根据权利要求1
‑
51中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症已经从其起源扩散到该受试者的另一个部位。53.根据权利要求1
‑
52中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症具有一处或多处皮肤或皮下病变，视需要其中该癌症不是皮肤癌。54.根据权利要求1
‑
45和47
‑
53中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是IIIB期、IIIC期或IV期黑色素瘤。55.根据权利要求1
‑
54中任一项所述的方法，其中该受试者先前未曾接受过抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法治疗。56.根据权利要求1
‑
55中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是其中抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法不常规使用的一种癌症。57.根据权利要求56所述的方法，其中该实体瘤癌症不是黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌、乳癌或CSCC。58.根据权利要求1
‑
57中任一项所述的方法，其中该受试者没有其他治疗选择。59.根据权利要求1
‑
40、46
‑
53和55
‑
58中任一项所述的方法，其中i.该实体瘤癌症不是黑色素瘤、CSCC或HNSCC；以及ii.抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法不是常规使用的；以及iii.没有其他合适的治疗选择。60.根据权利要求1
‑
59中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是常规使用抗PD1或抗PD
‑
L1疗法但尚未用该疗法治疗的一种癌症。61.根据权利要求1
‑
60中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症是对抗PD
‑
1或抗PD
‑
L1疗法具有抗性和/或难治性的IIIB期、IIIC期或不可切除的IV期黑色素瘤。62.根据权利要求1
‑
61中任一项所述的方法，其中该实体瘤癌症具有浅表或皮下病变和/或转移。63.根据权利要求1
‑
62中任一项所述的方法，其中该受试者患有两处或三处肿瘤病变。64.根据权利要求1
‑
63中任一项所述的方法，其中该受试者患有可根据实体瘤反应评价标准(RECIST)1.1标准测量的疾病。
65.根据权利要求1
‑
64中任一项所述的方法，其中该受试者的预期寿命超过3个月。66.根据权利要求1
‑
65中任一项所述的方法，其中该受试者为至少18岁。67.一种用于治疗晚期黑色素瘤的方法，该方法包括向患有晚期黑色素瘤的受试者施用有效量的RNA以及抗程序性细胞死亡因子1(PD
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1)抗体，该RNA包括编码IL
‑
12sc蛋白的RNA、编码IL
‑
15sushi蛋白的RNA、编码IFNα蛋白的RNA和编码GM
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CSF蛋白的RNA，其中i.该受试者为至少18岁；ii.该受试者先前的抗PD1或抗PD
‑
L1疗法失败；iii.该受试者至少有2处病变；以及iv.该黑色素瘤包括适合于直接瘤内注射的肿瘤。68.根据权利要求1
‑
67中任一项所述的方法，其中i.该编码IL<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：