单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯及其医药用途制造技术

本发明专利技术的目的是提供式II所代表的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：式II中，X为卤素、R或

【技术实现步骤摘要】
单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯及其医药用途


[0001]本专利技术涉及新的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，及其在制备抗乙肝病毒药物中的用途。

技术介绍

[0002]病毒性肝炎是威胁人类健康的重大疾病。恩替卡韦(Entecavir)是目前最有效的乙肝治疗药物。但是，恩替卡韦与拉米夫定有一定的交叉耐药性，对拉米夫定耐药病人疗效较差。另外，与其它核苷类抗乙肝病毒药物相同，恩替卡韦治疗停药后易反跳。动物实验评价结果表明，恩替卡韦具有一定的致癌性。
[0003]作为核苷类似物，恩替卡韦在体内磷酸化为单磷酸恩替卡韦(Entecavir Monophosphate)，后者进一步转化为三磷酸恩替卡韦(Entecavir Triphosphate)的活性形式，抑制HBV的复制，发挥抗HBV作用。
[0004][0005]专利技术专利CN103804417公开了一系列恩替卡韦磷酰胺/酚酯衍生物，发现活性最好的化合物I-5-B(实施例7)在鸭乙肝体内具有很好的抗病毒作用。化合物I-5-B在体内酶解生成单磷酸恩替卡韦，后者进一步转化为三磷酸恩替卡韦。
[0006]但是，在后续的开发研究中我们发现，在与人代谢性质更接近的比格犬体内，I-5-B不能完全转化为活性形式，血浆中还存在较高浓度的前药原型，有可能产生不可预期的毒性或副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供式II所代表的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：
[0008][0009]式II中，X为H、卤素、R或-OR；R为碳原子数1-3的烷基或取代烷基。
[0010]本专利技术还提供式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
[0011]本专利技术最后还提供式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，以及包含式II所示的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备抗乙肝病毒药物中的用途。
具体实施方式
[0012]下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本专利技术的范围的限制。
[0013]本专利技术的化合物可以按照如下合成路线制备：
[0014][0015]参考文献(Ross BS，et al.Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates.J Org Chem，2011，76：8311-8319.)报道的方法，以二氯磷酸苯酯(i)为原料，与丙氨酸甲酯反应，得到磷酰胺酚酯中间体(ii)；ii与五-氟苯酚缩合，
制备关键手性中间体(S)-2-[(R)-(2-五氟苯氧基)-苯氧基-磷酰基氨基]丙酸甲酯(iii)；iii与恩替卡韦反应，制得目标化合物II。
[0016]反应式中，X为H、卤素、R或-OR；R为碳原子数1-3的烷基代烷基。
[0017]参考实施例1 2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((S)-((S)-1-异丙氧基羰基乙胺基-苯氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(I-5-B)的制备
[0018][0019]将4克无水恩替卡韦溶于80毫升DMF中，冷却至-5℃，搅拌10分钟；然后将40毫升0.47mol/L的叔丁基溴化镁滴加至反应体系中，并于-5℃下搅拌30分钟。向反应体系中滴加7.8克(S)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺]-丙酸异丙酯(iii-0，苏州科源医药科技有限公司产品)溶于40毫升THF的溶液；加完后缓慢升至室温，继续搅拌16小时。然后于反应液中加入200毫升二氯甲烷，置于分液漏斗中，用饱和食盐水洗涤(2 x 200ml)，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，将滤液减压浓缩后拌硅胶，上硅胶层析柱，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(10∶1∶0.1)混合溶剂洗脱，收集所需组分合并后，减压蒸干，得到I-5-B 0.7克。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：1.13-1.18(6H，m)，1.24(3H，d)，2.04-2.09(1H，m)，2.26-2.33(1H，m)，2.74(1H，s，br)，3.79-3.84(1H，m)，4.06-4.10(1H，m)，4.21-4.27(2H，m)，4.61(1H，s，br)，4.84-4.92(1H，m)，5.07(1H，d)，5.16(1H，s，br)，5.41(1H，m)，6.03-6.08(1H，m)，6.45(2H，s，br)，7.16-7.24(3H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.66(1H，s)，10.57(1H，s，br)。
[0020]实施例1 2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S，3R，4S)-4-羟基-3-((S)-((S)-1-甲氧基羰基乙胺基-苯氧基-磷酰基)-氧甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮(II-1)
[0021][0022]实施例1.1 (S)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺]-丙酸甲酯
(iii-1)的制备
[0023]参照文献(Ross BS，et al.Synthesis of Diastereomerically Pure N ucleotide Phosphoramidates.J Org Chem，2011，76：8311-8319.)报道的方法，将6.6克(0.047mol)L-丙氨酸甲酯盐酸盐溶于50ml无水二氯甲烷中，冷却至-70℃，滴加13.8ml三乙胺；然后再向反应体系中滴加10克二氯磷酸苯酯溶于40ml无水二氯甲烷的溶液。在2小时内将反应体系升温至0℃，继续搅拌1小时。在20分钟内向反应混合物中加入8.7克五氟苯酚和7.3ml三乙胺于30ml无水二氯甲烷的溶液；将反应混合物在0℃继续搅拌4小时，滤除白色固体，用20ml二氯甲烷淋洗滤饼。将滤液减压蒸干，将残留物用正己烷/乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂重结晶2次，得iii-1的白色固体3.8克，de值98.6％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：1.28(3H，d)，3.61(3H，s)，3.96-4.06(1H，m)，6.91-6.97(1H，m)，7.23-7.28(3H，m)，7.40-7.45(2H，m)。
[0024]实施例1.2 化合物II-1的制备
[0025]参照参考实施例的方法，用iii-1代替(S)-2-[-(S)-(2，3，4，5，6-五氟-苯氧基)-苯氧基-磷酰胺]-丙酸异丙酯(iii-0)与无水恩替卡韦反应，将反应产物用硅胶柱层析分离，得到化合物II-1，产率15％。核磁共振氢谱δ(ppm，DMSO-d6，400MHz)：1.24(3H，d)，2.04-2.09(1H，m)，2.26-2.33(1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式II所代表的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐：式II中，X为H、卤素、R或-OR；R为碳原子数1-3的烷基或取代烷基。2.权利要求1所述的单磷酸恩替卡韦丙氨酰胺酚酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。3.权利要求2的药物组合物，该药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲伯华，李宏武，王晓再，
申请(专利权)人：北京君科华元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：