一种吡啶类化合物及其制法和药物用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，公开了一种新型吡啶类化合物及其制法和药物用途。具体公开了式(I)化合物所示的新型吡啶类化合物，及其药学上可接受的盐，所述化合物的制备方法和在制备CDK8抑制剂中的用途，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在制备预防和治疗与肿瘤相关疾病药物中的应用。相关疾病药物中的应用。相关疾病药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶类化合物及其制法和药物用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及通式(I)所示的新型吡啶类化合物，以及它们药学上可接受的盐；这些化合物的药物组合物、制备方法，以及这些化合物在制备细胞周期蛋白依赖激酶8(cyclin-dependent kinase 8,CDK8)抑制剂中的用途，在制备预防或治疗CDK8相关疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一，抗肿瘤药物在临床治疗过程中发挥了巨大的作用。然而，随着人们生活习惯、饮食、环境等因素的改变，恶性肿瘤的发病率和发病机制也发生了显著的变化。与此同时，长期使用某一类药物，导致肿瘤细胞产生了耐药性。因此，结构新颖的与新作用途径的抗肿瘤药物的需求量与日俱增，对于此种药物的研发迫在眉睫。
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶8(CDK8)是中介体复合物的重要组成部分，与细胞周期蛋白C(Cyclin C)结合形成二聚体后对中介体复合物功能的发挥起到关键作用。CDK8涉及到多条调控通路，在很多的癌症样本中存在高表达，被认为是治疗结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌以及黑色素瘤等恶性肿瘤的潜在靶点。
[0004]目前，已有CDK8激酶小分子抑制剂报道，但由于药代动力学性质不稳、选择性差等诸多问题的存在还没有药物成功上市。鉴于此，本申请的专利技术人拟提供新的安全有效的具有分子靶向性的小分子抗肿瘤药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的技术问题是提供一种式(I)所示的新型吡啶类化合物，其制备方法，药物组合物和在制备CDK8抑制剂中的用途，以及在制备预防或治疗与高尿酸血症有关的疾病中的用途。
[0006]为了解决本专利技术的技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0007]本专利技术技术方案的第一方面是提供了一种由下述通式(I)表示的新型吡啶类化合物及其药学上可接受的盐,
[0008][0009]其中，选自双键或单键；R1选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、-NH2、-OH、C
1-C3烷基、C
1-C3烷氧基、吗啉
基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基、氰基、硝基；R2选自-NH2、-OH、-NHNH2、C
1-C3烷氧基、C
1-C3烷胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、-(CH2)
n
COOH，n＝1,2,3、-CHR3COOH，R3选自氢、C
1-C6烷基、C
1-C3羟烷基。
[0010]优选的化合物为通式(IA)所述的化合物及其在药学上可接受的盐，
[0011][0012]其中，R1选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、-NH2、-OH、C
1-C3烷基、C
1-C3烷氧基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基、氰基、硝基；R2选自-NH2、-OH、-NHNH2、C
1-C3烷氧基、C
1-C3烷胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、-(CH2)
n
COOH，n＝1,2,3、-CHR3COOH，R3选自氢、C
1-C6烷基、C
1-C3羟烷基。
[0013]优选的化合物为通式(IB)所述的化合物及其在药学上可接受的盐，
[0014][0015]其中，R1选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、-NH2、-OH、C
1-C3烷基、C
1-C3烷氧基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基、氰基、硝基；R2选自-NH2、-OH、-NHNH2、C
1-C3烷氧基、C
1-C3烷胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、-(CH2)
n
COOH，n＝1,2,3、-CHR3COOH，R3选自氢、C
1-C6烷基、C
1-C3羟烷基。
[0016]更优选的化合物为下述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自：
[0017][0018][0019][0020]本专利技术技术方案的第二方面在于提供了第一方面所述化合物的合成方法，包括以下步骤：
[0021]通式(I)化合物由3-溴异烟醛为起始原料得到：
[0022][0023]R1及R2的定义同本专利技术技术方案的第一方面所述。
[0024]专利技术技术方案的第三方面是提供一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有有效剂量的本专利技术第一方面所述的任一新型吡啶类化合物及其药学上可接受的盐和在药学上可接受的载体或赋形剂。所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药系统。
[0025]为了制成药剂，可将通式(I)化合物按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
[0026]本专利技术化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本专利技术化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
[0027]本专利技术技术方案的第四方面是提供了本专利技术的第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐在制备CDK8抑制剂中的用途。
[0028]本专利技术技术方案的第四方面还提供了第一方面所述的新型吡啶类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗CDK8相关疾病的药物中的应用。所述的CDK8相关疾病选自肿瘤、免疫相关疾病。所述的肿瘤包括直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤。
[0029]药理学研究表明，本专利技术的通式(I)化合物具有抑制CDK8的活性，从而达到治疗的目的。
[0030]有益技术效果：
[0031]CDK8抑制剂对多种瘤株具有抑制作用，可能对直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌以及黑色素瘤等恶性肿瘤具有治疗作用。作用特异性差是目前CDK8抑制剂研究面临的主要挑战之一。本专利技术化合物具有特异性抑制CDK8的特点和优势，有望提供新的安全有效的CDK8抑制剂作为小分子抗肿瘤药物。
附图说明
[0032]图1.化合物对CDK8的选择性抑制作用(目标化合物对激酶的单浓度抑制率(10μM))。
具体实施方式
[0033]以下结合实施例对专利技术作进一步的说明，但这些实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由下述通式(I)表示的吡啶类化合物及其药学上可接受的盐，其中，选自双键或单键；R1选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、-NH2、-OH、C
1-C3烷基、C
1-C3烷氧基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基、氰基、硝基；R2选自-NH2、-OH、-NHNH2、C
1-C3烷氧基、C
1-C3烷胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、-(CH2)
n
COOH，n＝1,2,3、-CHR3COOH，R3选自氢、C
1-C6烷基、C
1-C3羟烷基。2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物是通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐，其中，R1选自卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的吲唑基；所述的取代基为单取代或多取代基团，其各自独立地选自卤素、-NH2、-OH、C
1-C3烷基、C
1-C3烷氧基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、三氟甲基、氰基、硝基；R2选自-NH2、-OH、-NHNH2、C
1-C3烷氧基、C
1-C3烷胺基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、-(CH2)
n
COOH，n＝1,2,3、-CHR3COOH，R3选自氢、C
1-C6烷基、C
1-C3羟烷基。3.根据权利要求1所述的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，景连栋，张浩超，杨亚军，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：