邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途制造技术

本发明专利技术提供了邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途。本发明专利技术所述的用途，主要是通过所述药物食欲素受体实现的。同时，本发明专利技术还发现，本发明专利技术的化合物还可同时作用于GABA

【技术实现步骤摘要】
邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体的说，本专利技术涉及邻苯二酚及衍生物在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途。

技术介绍

[0002]失眠是临床最为常见的睡眠障碍类型。长期失眠对于正常生活和工作会产生严重负面影响，甚至会导致恶性意外事故的发生。流行病学研究结果显示45.4％的中国人在过去1个月中曾经历过不同程度失眠。对于健康人，长期的睡眠障碍会增加慢性病的易感性，如冠状动脉疾病、糖尿病等。
[0003]术后睡眠障碍(post-operative sleep disturbances,PSD)近年来越来越受到重视。有研究报道42％的患者术后出现睡眠障碍，23％的患者睡眠障碍可持续4d。而在术后第15天约有1/4的患者再次反映睡眠不足，其中24％需要药物治疗纠正睡眠障碍。PSD不仅表现出睡眠质量的降低，同时睡眠节律也发生改变。研究表明，PSD与术后阵发性低氧血症、术后痛觉敏化、术后认知功能障碍以及交感兴奋所致的血压波动、心律不齐等心血管并发症有关。对于术后患者，睡眠缺失使得个体生理参数紊乱，可能会对患者的治疗和管理产生负面影响，如呼吸肌顺应性下降、血压增高、伤口愈合能力下降等，对于ICU患者，睡眠障碍会增加继发性并发症的风险，延长ICU住院日，提高感染率和病死率。
[0004]根据多功能睡眠记录，正常的生理睡眠分为非快动眼睡眠(non-rapid eye movement,NREM)和快动眼睡眠(rapid eye movement,REM)，一次连续的NREM和REM大约持续90～100min，每个夜晚进行4～6次循环。NREM分为N1、N2、N3三个阶段，分别占总睡眠时长的2％～5％、45％～55％、15％～20％。N1即浅睡眠，指从觉醒到睡眠的过渡阶段；N2为中等程度睡眠；N3为深度睡眠，典型脑电表现为高幅低频的δ波(0.5～2.0Hz)。由此N3也称为慢波睡眠(slow-wave sleep,SWS)，即Rechtschaffen和Kales睡眠系统中的NREM 3期和4期。NREM有利于体力恢复，清除脑内代谢废物，对中枢神经系统的正常生理功能至关重要。REM占睡眠总时长的20％～25％，脑电图表现为低幅高频的锯齿状的θ波间杂有β波，伴有快速眼球运动，骨骼肌失张力，此期与梦境和记忆巩固有关。睡眠障碍患者的典型表现为：总睡眠时间减少，入睡潜伏期增加，深睡眠减少，浅睡眠增加，SWS、REM明显降低，觉醒次数增多，导致睡眠质量严重下降。
[0005]唑吡坦、佐匹克隆和苯二氮卓类药物(如咪达唑仑)为目前临床常用的催眠药物，它们共同的特点是均作用于中枢抑制性受体GABA
A
上，通过增强GABA
A
受体偶联的离子通道开放，引起细胞膜超极化，神经元受抑制，从而产生睡眠诱导作用。该类药物可明显缩短入睡潜伏期，增加患者的睡眠总时长以及NREM睡眠时长，具有起效快，作用强的优点。但研究发现，作用于GABA
A
受体的药物会对睡眠结构产生不利影响，表现为抑制REM睡眠和SWS睡眠，SWS睡眠的缺失会损害记忆形成功能和增加患者罹患谵妄(精神错乱)的几率，而REM睡眠的剥夺可能会导致专注力受损，记忆改变以及谵妄(精神错乱)的发生。上述情况限制了单独作用于GABA
A
受体药物的应用，而其他临床中应用对抗失眠的药物都存在着各自的不
足和缺陷，例如褪黑素受体激动剂和食欲素受体抑制剂(苏沃雷生)虽然对改善睡眠结构有帮助，但睡眠诱导活性较弱，导致治疗效果个体差异大；5-HT受体调节剂(曲唑酮)睡眠诱导作用明显，但副作用较多，如头疼、低血压和心血管风险；部分抗癫痫、抗抑郁和抗精神病药物在被用于睡眠诱导，但没有充分的睡眠诱导研究数据，均存在相关的安全性风险。
[0006]综上所述，鉴于现有治疗睡眠障碍药物存在的缺陷和不足，本专利技术旨在提供一种安全有效的用于治疗睡眠障碍患者的新途径。

技术实现思路

[0007]本专利技术为克服临床应用中现有治疗睡眠障碍药物药效不理想，而且存在较多不良反应的缺陷，而提供了一种安全有效的用于治疗睡眠障碍患者的新途径。该途径采用本专利技术所述的化合物I治疗睡眠障碍患者，克服了单独作用于GABA
A
受体的治疗睡眠障碍药物对患者带来的安全问题，同时具有较好的治疗效果。
[0008]为达上述目的，一方面，本专利技术提供了一种式I化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途，其中，所述式I化合物结构如下所示：
[0009][0010]R1、R2、R3、R4各自独立选自乙基、丙基或丁基。
[0011]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，R1、R2、R3、R4各自独立选自正丙基或异丙基。
[0012]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，R1、R2、R3、R4各自独立选自正丁基、仲丁基或叔丁基。
[0013]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述式(I)化合物选自以下化合物：
[0014][0015][0016]所述前药是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本专利技术化合物。本专利技术的前药通过修饰本专利技术化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本专利技术的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的羟基。
[0017]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述前药如式II化合物所示：
[0018][0019]R5选自
[0020]R6选自H或R5，
[0021]其中Y
+
选自Na
+
，K
+
或H
+
，R7选自CH3(CH2)n-，n选自0至3。
[0022]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述的药用盐为化合物I与有机酸、无机酸或碱金属所成的盐。
[0023]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述的药用盐选自化合物I的如下盐：硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐、锂盐、钠盐、钾盐和钙盐中的一种或多种的组合。
[0024]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述的化合物I或其药学上可接受的盐或前药被配制成药物组合物，该药物组合物含有化合物I或其药学上可接受的盐或前药，和药用辅料。
[0025]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述式I化合物或者其药学上可接受的盐或前药被配制成含其的片剂、胶囊剂、注射剂、乳剂、脂质体、冻干粉或微球制剂；所述胶囊剂例如为软胶囊。
[0026]根据本专利技术一些具体实施方案，其中，所述的化合物I或其药学上可接受的盐或前药被配制成药物组合物，该药物组合物含有化合物I或其药学上可接受的盐或前药，和其他具有治疗睡眠障碍活性的药物，所述其他具有治疗睡眠障碍活性的药物选自苯二氮卓类药物、巴比妥类药物、唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、抗组胺类药本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物或者其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗睡眠障碍药物中的用途，其中，所述式I化合物结构如下所示：R1、R2、R3、R4各自独立选自乙基、丙基或丁基。2.根据权利要求1所述的用途，其中，R1、R2、R3、R4各自独立选自正丙基或异丙基。3.根据权利要求1所述的用途，其中，R1、R2、R3、R4各自独立选自正丁基、仲丁基或叔丁基。4.根据权利要求1-3任一项所述的用途，其中，所述式(I)化合物选自以下化合物：
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述前药如式II化合物所示：R5选自R6选自H或R5，其中Y
+
选自Na
+
，K
+
或H
+
，R7选自CH3(CH2)n-，n选自0至3。6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的化合物I或其药学上可接受的盐或前药被配制成药物组合物，该药物组合物含有化合物I或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：王汝涛，安龙，赵熠，郭树攀，王惟娇，陈涛，
申请(专利权)人：西安力邦肇新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：