Fmoc-AA-NH2的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种Fmoc

【技术实现步骤摘要】
才是与Fmoc
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AA
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OSu反应生成Fmoc
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AA
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NH2的重要原料，采用本方法可以有效代替NH3/有机溶剂体系，不用事先将NH3溶于有机溶剂，操作简单、成本低，生产效率得到显著提高。
具体实施方式
[0022]为解决本专利技术的第一个技术问题，所述Fmoc
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AA
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NH2的制备方法包括：将NH4X先溶于碱性溶剂体系中，再加入Fmoc
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AA
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OSu反应得到Fmoc
‑
AA
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NH2；
[0023]其中，所述反应的pH为8～9，所述的AA为只有一个羧基的氨基酸或氨基酸衍生物；
[0024]所述的NH4X为NH4Cl，(NH4)2SO4中的至少一种；
[0025]所述碱性溶剂体系中的碱为NaHCO3，KHCO3，Na2CO3，K2CO3中的至少一种；
[0026]所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为THF/H2O，CAN/H2O中的至少一种。
[0027]pH不在8～9会产生副产物，提纯过程增加，从而导致受率较低或者得不到产品。
[0028]在一种具体实施方式中，所述Fmoc
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AA
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Osu先溶于有机溶剂中后，再按照每秒4～6滴的速率滴加到NH4X的碱性溶剂体系中。
[0029]在一种具体实施方式中，所述碱性溶剂体系中碱含量以维持反应的pH8～9为准。
[0030]在一种具体实施方式中，所述反应的时间为3～4小时。
[0031]在一种具体实施方式中，所述Fmoc
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AA
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OSu与NH4X的摩尔比为1:2～4。
[0032]在一种具体实施方式中，所述Fmoc
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AA
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OSu与NH4X的摩尔比为1:2～3。
[0033]在一种具体实施方式中，所述AA为亮氨酸、丙氨酸、天冬氨酸叔丁酯、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸。
[0034]在一种具体实施方式中，所述Fmoc
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AA
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OSu的制备方法包括：将Fmoc
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AA
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OH、HOSu与二氯甲烷混合后，加入多肽缩合试剂A反应生成Fmoc
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AA
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OSu；其中，所述的多肽缩合试剂A为DCC，DIC中的至少一种。
[0035]在一种具体实施方式中，所述Fmoc
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AA
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OH、HOSu、多肽缩合试剂A的摩尔比为1:1.2～2:1.2。
[0036]在一种具体实施方式中，所述加入多肽缩合试剂A的温度为
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5～0℃，所述多肽缩合试剂A的加入速率为每秒4～6滴。
[0037]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0038]本专利技术缩写含义：
[0039]表1本专利技术缩写含义
[0040]缩写含义Fmoc
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AA
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OHN
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芴甲氧羰基
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氨基酸HOSuN
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羟基琥珀酰亚胺DCCN,N'
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二环己基碳二亚胺DICN,N
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二异丙基碳二亚胺THF四氢呋喃CAN乙腈Fmoc
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Asp(OtBu)
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OHN
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芴甲氧羰基
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天冬氨酸4
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叔丁酯Fmoc
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Leu
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OHN
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芴甲氧羰基
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亮氨酸
Fmoc
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Ala
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OHN
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芴甲氧羰基
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丙氨酸
[0041]实施例1
[0042]在反应瓶中加入205.5g Fmoc
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Asp(OtBu)
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OH，69g HOSu，1L二氯甲烷搅拌溶解，控制温度在0℃以下，搅拌下以每秒5滴的速率加入75.6g DIC，室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤，滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc
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Asp(OtBu)
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OSu备用。
[0043]将159g Na2CO3、107g NH4Cl、1.5L水、500mL THF加入到5L三口瓶中，搅拌溶解。将上步所得Fmoc
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Asp(OtBu)
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OSu溶于1L THF中后以每秒5滴的速率加到上述体系中，pH控制在8～9，反应3.5h。反应结束后加入400mL乙酸乙酯萃取产品，乙酸乙酯相用400mL Na2CO3水溶液洗涤2次，400mL饱和盐水洗涤3次，用50g无水硫酸钠干燥2h后过滤，收集滤液加入400mL石油醚搅拌结晶4h，过滤便可得到Fmoc
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Asp(OtBu)
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NH2。
[0044]产品纯度为99.92％，单个最大杂质为0.03％，收率为75.2％。
[0045]实施例2
[0046]在反应瓶中加入35.3g Fmoc
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Leu
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OH，13.8g HOSu，200mL二氯甲烷搅拌溶解，控制温度在0℃以下，搅拌下以每秒5滴的速率加入15.1g DIC，室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤，滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc
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Leu
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OSu备用。
[0047]将32g Na2CO3、26.4g(NH4)2SO4、300mL水、100mL THF加入到1L三口瓶中，搅拌溶解。将上步所得Fmoc
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Leu
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OSu溶于200mL THF中后以每秒5滴的速率加到上述体系中，pH控制在8～9，反应3.5h。反应结束后加入100mL乙酸乙酯萃取产品，乙酸乙酯相用100mL Na2CO3水溶液洗涤2次，100mL饱和盐水洗涤3次，用30g无水硫酸钠干燥2h后过滤，收集滤液加入100mL石油醚搅拌结晶4h，过滤便可得到Fmoc
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Leu
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NH2。
[0048]产品纯度为99.61％，单个最大杂质为0.13％，收率为83.1％。
[0049]实施例3
[0050]在反应瓶中加入62.1g Fmoc
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Ala
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OH，27.6g HOSu，400mL二氯甲烷搅拌溶解，控制温度在0℃以下，搅拌下以每秒54
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6滴的速率加加入30.2g DIC，室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤，滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc
‑
Ala
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Fmoc
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AA
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NH2的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将NH4X先溶于碱性溶剂体系中，再加入Fmoc
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AA
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OSu反应得到Fmoc
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AA
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NH2；其中，所述反应的pH为8～9，所述的AA为只有一个羧基的氨基酸或氨基酸衍生物；所述的NH4X为NH4Cl，(NH4)2SO4中的至少一种；所述碱性溶剂体系中的碱为NaHCO3，KHCO3，Na2CO3，K2CO3中的至少一种；所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为THF/H2O，CAN/H2O中的至少一种。2.根据权利要求1所述Fmoc
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AA
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NH2的制备方法，其特征在于，所述Fmoc
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AA
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Osu先溶于有机溶剂中后，再按照每秒4～6滴的速率滴加到NH4X的碱性溶剂体系中。3.根据权利要求1或2所述Fmoc
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AA
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NH2的制备方法，其特征在于，所述碱性溶剂体系中碱含量以维持反应的pH8～9为准。4.根据权利要求1或2所述Fmoc
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AA
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NH2的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3～4小时。5.根据权利要求1或2所述Fmoc
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AA
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NH2的制备方法，其特征在于，所述Fmoc
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AA
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OSu与NH4X的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员：张东海，左娅敏，王震，彭章勤，仲良，姚波，韩祥，陈昌华，
申请(专利权)人：成都郑源生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：