Fmoc-AA-NH2的制备方法技术

技术编号:30325183 阅读:26 留言:0更新日期:2021-10-10 00:06
本发明专利技术涉及一种Fmoc

【技术实现步骤摘要】
才是与Fmoc

AA

OSu反应生成Fmoc

AA

NH2的重要原料,采用本方法可以有效代替NH3/有机溶剂体系,不用事先将NH3溶于有机溶剂,操作简单、成本低,生产效率得到显著提高。
具体实施方式
[0022]为解决本专利技术的第一个技术问题,所述Fmoc

AA

NH2的制备方法包括:将NH4X先溶于碱性溶剂体系中,再加入Fmoc

AA

OSu反应得到Fmoc

AA

NH2;
[0023]其中,所述反应的pH为8~9,所述的AA为只有一个羧基的氨基酸或氨基酸衍生物;
[0024]所述的NH4X为NH4Cl,(NH4)2SO4中的至少一种;
[0025]所述碱性溶剂体系中的碱为NaHCO3,KHCO3,Na2CO3,K2CO3中的至少一种;
[0026]所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为THF/H2O,CAN/H2O中的至少一种。
[0027]pH不在8~9会产生副产物,提纯过程增加,从而导致受率较低或者得不到产品。
[0028]在一种具体实施方式中,所述Fmoc

AA

Osu先溶于有机溶剂中后,再按照每秒4~6滴的速率滴加到NH4X的碱性溶剂体系中。
[0029]在一种具体实施方式中,所述碱性溶剂体系中碱含量以维持反应的pH8~9为准。
[0030]在一种具体实施方式中,所述反应的时间为3~4小时。
[0031]在一种具体实施方式中,所述Fmoc

AA

OSu与NH4X的摩尔比为1:2~4。
[0032]在一种具体实施方式中,所述Fmoc

AA

OSu与NH4X的摩尔比为1:2~3。
[0033]在一种具体实施方式中,所述AA为亮氨酸、丙氨酸、天冬氨酸叔丁酯、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸。
[0034]在一种具体实施方式中,所述Fmoc

AA

OSu的制备方法包括:将Fmoc

AA

OH、HOSu与二氯甲烷混合后,加入多肽缩合试剂A反应生成Fmoc

AA

OSu;其中,所述的多肽缩合试剂A为DCC,DIC中的至少一种。
[0035]在一种具体实施方式中,所述Fmoc

AA

OH、HOSu、多肽缩合试剂A的摩尔比为1:1.2~2:1.2。
[0036]在一种具体实施方式中,所述加入多肽缩合试剂A的温度为

5~0℃,所述多肽缩合试剂A的加入速率为每秒4~6滴。
[0037]下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做进一步的描述,并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。
[0038]本专利技术缩写含义:
[0039]表1本专利技术缩写含义
[0040]缩写含义Fmoc

AA

OHN

芴甲氧羰基

氨基酸HOSuN

羟基琥珀酰亚胺DCCN,N'

二环己基碳二亚胺DICN,N

二异丙基碳二亚胺THF四氢呋喃CAN乙腈Fmoc

Asp(OtBu)

OHN

芴甲氧羰基

天冬氨酸4

叔丁酯Fmoc

Leu

OHN

芴甲氧羰基

亮氨酸
Fmoc

Ala

OHN

芴甲氧羰基

丙氨酸
[0041]实施例1
[0042]在反应瓶中加入205.5g Fmoc

Asp(OtBu)

OH,69g HOSu,1L二氯甲烷搅拌溶解,控制温度在0℃以下,搅拌下以每秒5滴的速率加入75.6g DIC,室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤,滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc

Asp(OtBu)

OSu备用。
[0043]将159g Na2CO3、107g NH4Cl、1.5L水、500mL THF加入到5L三口瓶中,搅拌溶解。将上步所得Fmoc

Asp(OtBu)

OSu溶于1L THF中后以每秒5滴的速率加到上述体系中,pH控制在8~9,反应3.5h。反应结束后加入400mL乙酸乙酯萃取产品,乙酸乙酯相用400mL Na2CO3水溶液洗涤2次,400mL饱和盐水洗涤3次,用50g无水硫酸钠干燥2h后过滤,收集滤液加入400mL石油醚搅拌结晶4h,过滤便可得到Fmoc

Asp(OtBu)

NH2。
[0044]产品纯度为99.92%,单个最大杂质为0.03%,收率为75.2%。
[0045]实施例2
[0046]在反应瓶中加入35.3g Fmoc

Leu

OH,13.8g HOSu,200mL二氯甲烷搅拌溶解,控制温度在0℃以下,搅拌下以每秒5滴的速率加入15.1g DIC,室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤,滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc

Leu

OSu备用。
[0047]将32g Na2CO3、26.4g(NH4)2SO4、300mL水、100mL THF加入到1L三口瓶中,搅拌溶解。将上步所得Fmoc

Leu

OSu溶于200mL THF中后以每秒5滴的速率加到上述体系中,pH控制在8~9,反应3.5h。反应结束后加入100mL乙酸乙酯萃取产品,乙酸乙酯相用100mL Na2CO3水溶液洗涤2次,100mL饱和盐水洗涤3次,用30g无水硫酸钠干燥2h后过滤,收集滤液加入100mL石油醚搅拌结晶4h,过滤便可得到Fmoc

Leu

NH2。
[0048]产品纯度为99.61%,单个最大杂质为0.13%,收率为83.1%。
[0049]实施例3
[0050]在反应瓶中加入62.1g Fmoc

Ala

OH,27.6g HOSu,400mL二氯甲烷搅拌溶解,控制温度在0℃以下,搅拌下以每秒54

6滴的速率加加入30.2g DIC,室温反应过夜。反应结束后将混合体系过滤,滤液浓缩蒸除溶剂得到Fmoc

Ala
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Fmoc

AA

NH2的制备方法,其特征在于,所述方法包括:将NH4X先溶于碱性溶剂体系中,再加入Fmoc

AA

OSu反应得到Fmoc

AA

NH2;其中,所述反应的pH为8~9,所述的AA为只有一个羧基的氨基酸或氨基酸衍生物;所述的NH4X为NH4Cl,(NH4)2SO4中的至少一种;所述碱性溶剂体系中的碱为NaHCO3,KHCO3,Na2CO3,K2CO3中的至少一种;所述碱性溶剂体系中的溶剂体系为THF/H2O,CAN/H2O中的至少一种。2.根据权利要求1所述Fmoc

AA

NH2的制备方法,其特征在于,所述Fmoc

AA

Osu先溶于有机溶剂中后,再按照每秒4~6滴的速率滴加到NH4X的碱性溶剂体系中。3.根据权利要求1或2所述Fmoc

AA

NH2的制备方法,其特征在于,所述碱性溶剂体系中碱含量以维持反应的pH8~9为准。4.根据权利要求1或2所述Fmoc

AA

NH2的制备方法,其特征在于,所述反应的时间为3~4小时。5.根据权利要求1或2所述Fmoc

AA

NH2的制备方法,其特征在于,所述Fmoc

AA

OSu与NH4X的摩尔比为...

【专利技术属性】
技术研发人员:张东海左娅敏王震彭章勤仲良姚波韩祥陈昌华
申请(专利权)人:成都郑源生化科技有限公司
类型:发明
国别省市:

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