一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法技术

本发明专利技术公开了一种苯磺酸贝他斯汀的全合成方法，属于有机合成技术领域，其步骤包括：以(4

【技术实现步骤摘要】
一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法。

技术介绍

[0002]苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)是日本田边(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，2000年在日本首次上市，商品名为Talion(坦亮)，其结构如下所示，
[0003][0004]苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，能抑制嗜酸粒细胞浸润至炎症组织，减轻过敏炎症；能阻断过敏介质的释放；该药物很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小。主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)、神经性耳鸣等。
[0005]目前文献报道的合成方法中，一般分为两类。
[0006]一类是采用手性催化剂或者手性原料进行合成：比如中国专利申请CN106938995A、文献Org.Lett.2018,20,971～974和Org.Lett.2015,17,4144～4147等，公开了通过不对称氢化反应合成手性化合物(S)
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(4
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氯苯基)
‑
(2
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吡啶基)
‑
甲醇，再进行后续反应合成苯磺酸贝他斯汀，这些方法都需要使用价格昂贵的[Rh(COD)Binapine]等手性催化剂催化，反应条件苛刻，成本高，不利于放大生产。又比如中国专利申请CN102675283A以手性原料(S)
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(4
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氯苯基)
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(2
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吡啶基)
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甲醇与三氯乙腈反应得到(S)
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(4
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氯苯基)
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(2
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吡啶基)
‑
甲基三氯乙酰亚胺酯，再经过酸性催化剂催化与4
‑
(4
‑
羟基哌啶
‑1‑
基)丁酸乙酯发生缩合反应，经过碱的水解得到贝他斯汀，但手性原料价格昂贵，不利于工业化生产。
[0007]另一类是通过化学拆分的方法：比如其中欧洲专利申请EP0949260，拆分中间体4
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[(4
‑
氯苯基)(2
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吡啶基)甲氧基]‑
哌啶，EP0949260使用L
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二苯甲酰酒石酸和L
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酒石酸进行两次拆分才能得到S构型的中间体，其收率仅为20.83％。又比如US20140046068、WO2008153289、KR20120063705、Bull.Korean Chem.Soc.2013,549～552，首先合成消旋中间体化合物2
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[(4
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氯苯基)(4
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哌啶基氧基)甲基]吡啶，再继续与含有不同保护基的手性酯发生缩合反应，使用拆分剂L
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酒石酸或N
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苄氧羰基
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L
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门冬氨酸对此手性化合物进行拆分得到贝他斯汀，其拆分收率虽然可以达到35％左右，但手性酯合成成本高，醚化反应之后进行拆分，原料利用率低，成本大幅提高。
[0008]综上所述，现有方法普遍存在收率较低，反应条件苛刻，能耗高，成本较高等缺点，同时，醚化反应步骤大多采用NaH、NaNH2等危险性高的物质，工业化生产过程中有很大的安
全隐患及安全风险。
[0009]因此，开发一条收率高、成本较低、安全环保的苯磺酸贝他斯汀工业化合成路线具有重大意义。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的就在于提供一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，以解决上述问题。
[0011]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是这样的：
[0012]一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，包括以下步骤：
[0013](1)以化合物1为起始原料，在强碱作用下与三氯乙腈加成生成化合物2；
[0014](2)化合物2在酸性催化试剂作用下与N
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乙氧羰基
‑4‑
羟基哌啶发生醚化反应得到化合物3；
[0015](3)化合物3在碱性试剂作用下脱掉保护基，得到消旋中间体化合物4；
[0016](4)消旋中间体化合物4使用手性拆分剂拆分，得到化合物5；
[0017](5)化合物5与卤代丁酸乙酯在含有促进剂的溶液中发生缩合反应，得到化合物6；
[0018](6)化合物6在亲核试剂作用下水解得到化合物7；
[0019](7)化合物7与苯磺酸成盐，得到化合物8，即苯磺酸贝他斯汀，反应式如下：
[0020][0021]作为优选的技术方案：所述步骤(1)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，优选二氯甲烷；
[0022]所述步骤(1)中，(4
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氯苯基)(2
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吡啶基)
‑
甲醇与三氯乙腈的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为
‑
10～20℃，反应时间为0～2小时。
[0023]作为优选的技术方案：所述步骤(2)中，所述酸性催化试剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种，优选三氟甲磺酸；溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷或二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；
[0024]所述步骤(2)中，化合物2与N
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乙氧羰基
‑4‑
羟基哌啶的摩尔比为0.8～3，反应温度为
‑
20～0℃，反应时间为0.5～3小时。
[0025]作为优选的技术方案：所述步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种，优选二氯甲烷；
[0026]所述步骤(3)中，化合物3与催化剂的摩尔比为1:15～1:30，反应温度为0℃至回流，反应时间为12～30小时。
[0027]作为优选的技术方案：所述步骤(4)中，所述手性拆分试剂选自L
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酒石酸、D
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DBTA、N
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乙酰
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L
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亮氨酸或(S)
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扁桃酸中的一种，优选D
‑
DBTA；溶剂选自甲醇、异丙醇或乙醇中的一种，优选乙醇；
[0028]所述步骤(4)中，化合物4与拆分剂摩尔比为0.5～1.2，反应温度为回流后降至0℃，反应时间为4～8小时。
[0029]作为优选的技术方案：所述步骤(5)中，所述卤代丁酸乙酯中的卤原子为氯、溴中的一种，优选为氯代丁酸乙酯；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以化合物1为起始原料，在强碱作用下与三氯乙腈加成生成化合物2；(2)化合物2在酸性催化试剂作用下与N
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乙氧羰基
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羟基哌啶发生醚化反应得到化合物3；(3)化合物3在碱性试剂作用下脱掉保护基，得到消旋中间体化合物4；(4)消旋中间体化合物4使用手性拆分剂拆分，得到化合物5；(5)化合物5与卤代丁酸乙酯在含有促进剂的溶液中发生缩合反应，得到化合物6；(6)化合物6在亲核试剂作用下水解得到化合物7；(7)化合物7与苯磺酸成盐，得到化合物8，即苯磺酸贝他斯汀，反应式如下：2.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，优选二氯甲烷；所述步骤(1)中，(4
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氯苯基)(2
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吡啶基)
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甲醇与三氯乙腈的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为
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10～20℃，反应时间为0～2小时。3.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所述酸性催化试剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种，优选三氟甲磺酸；溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷或二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；所述步骤(2)中，化合物2与N
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乙氧羰基
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羟基哌啶的摩尔比为0.8～3，反应温度为
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20～0℃，反应时间为0.5～3小时。4.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡鑫欣，周鸣强，陈宇，
申请(专利权)人：成都丽凯手性技术有限公司，
类型：发明
国别省市：