一种1,3,4-恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种1,3,4

【技术实现步骤摘要】
一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，尤其是涉及一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，可以协助成熟的流感病毒脱离原来的宿主细胞去感染新的细胞，因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发的重要靶点之一。
[0003]目前，美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅6个，2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚烷乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个RNA依赖RNA聚合酶抑制剂(索夫鲁扎)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感药物可根据结构分为以下几类：环己烯类、吡喃类、吡咯烷类、苯甲酸衍生物类以及天然产物类等。目前使用最广的抗流感药物是达菲，但是随着药物的广泛使用，流感病毒对达菲的耐药性也随之出现，而且达菲的生产原料极其昂贵，合成工艺复杂。
[0004]因此，开发出一款结构新型并具有更好抑制效果神经氨酸酶的抑制剂迫在眉睫。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的就是为了解决上述问题而提供一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用，本专利技术提供一种结构新颖的抑制剂，实验表明其具有良好的神经氨酸酶抑制活性，能够用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
[0006]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0007]一种1,3,4
‑<br/>恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，该抑制剂具有式(I)所示结构：
[0008][0009]其中，其中，R1选自如下结构式中的任意一种：
[0010](X＝C、F、Cl、Br或I)、
[0011]R2选自如下结构式中的任意一种：
[0012]012](X＝C、F、Cl、Br或I)、(X＝C、F、Cl、Br或I)、(X＝C、F、Cl、Br或I)、
[0013]优选的，R1选自(X＝C、F或Cl)、中的任意一种。
[0014]R2选自中的任意一种。
[0015]进一步优选，所述抑制剂具有如下结构：
[0016][0017]最优选地，该抑制剂具有如下结构：
[0018][0019]上述1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，制备方法的方程式如下所示：
[0020][0021]制备方法具体包括以下步骤：
[0022](1)将苯胺、氯乙酰氯、三乙胺反应后经后处理得到式(II)中间体；
[0023](2)将苯甲酰肼、二硫化碳和氢氧化钾反应后经后处理得到式(III)中间体；
[0024](3)取式(II)中间体和式(III)中间体溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(I)所示的1,3,4
‑
恶二唑类抑制剂。
[0025]其中，步骤(1)中，采用三乙胺作为催化剂，所述有机溶剂采用干燥的二氯甲烷。
[0026]步骤(1)中，所述反应体系置于温度为0
‑
20℃，优选为15℃，反应的时间为8
‑
24h，优选为24h。
[0027]步骤(1)中，后处理的过程具体为：反应结束后，依次用1moL
‑1盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂得到式(II)中间体。
[0028]步骤(1)中，所述苯胺、氯乙酰氯、三乙胺和有机溶剂的添加量比为(3
‑
8)mmol:(3
‑
8)mmol:(3
‑
8)mmol：(10
‑
40)ml，优选为5mmol:5mmol:5mmol:30ml。
[0029]步骤(2)中，采用氢氧化钾作为催化剂，所述有机溶剂采用干燥的乙醇。
[0030]步骤(2)中，所述反应体系置于温度为25
‑
100℃，优选为80℃，反应的时间为14
‑
48h，优选为24h。
[0031]步骤(2)中，取出反应体系进行冷却、将反应液倒入冰水中，用稀盐酸调酸至pH＝3，待固体完全析出，进行过滤操作，用冰水洗涤滤饼，再将滤饼进行常温干燥，最后用乙醇重结晶得到式(III)中间体。
[0032]步骤(2)中，所述苯甲酰肼、二硫化碳和氢氧化钾的添加量比为5mmol:(5
‑
10)mmol：(5
‑
10)mmol，优选为5mmol:10mmol：5mmol。
[0033]步骤(3)中，所述有机溶剂采用丙酮、乙腈或DMF，优选为丙酮。
[0034]步骤(3)中，所述反应体系置于油浴中进行加热，反应的温度为15
‑
25℃，优选为20℃，反应的时间为8
‑
24h，优选为24h。
[0035]步骤(3)中，后处理的过程具体为：取出反应体系进行冷却，常压抽滤取母液，旋蒸，拌样，柱层析得到式(I)所示的抑制剂。
[0036]步骤(3)中，所述式(II)中间体，式(III)中间体、无水碳酸钾、碘化钾和有机溶剂的添加量比为(1
‑
1.5)mmol:(1
‑
1.5)mmol:(1
‑
1.5)mmol：(0.1
‑
1)mmol：(10
‑
20)ml，优选为
1.2mmol:1mmol:1mmol：0.1mmol：15ml。
[0037]上述1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂能够用于制备能够抑制神经氨酸酶活性的药物。
[0038]本专利技术利用基于受体的分子对接虚拟筛选方法，从ZINC数据库中筛选了116708个化合物，得到了理论上具有神经氨酸酶抑制活性的一个化合物，继而对其结构进行改造，设计出了更为合理的化合物，并对其中十个化合物进行了神经氨酸酶测试，以奥司他韦酸(OSC)作为阳性对照，其中OSC的IC
50
值为0.082μM。本专利技术所合成的如下两个化合物的IC
50
值(0.027μM和0.032μM)都小于阳性对照OSC的IC
50
值0.082μM，表明其具有比奥司他韦酸更好的抑制神经氨酸酶的活性：
[0039][0040]其中，抑制效果最好的化合物其IC
50
值为0.027μM，具有非常优异的神经氨酸酶抑制活性。
[0041]本专利技术提供一种具有新骨架结构的神经氨酸酶抑制剂及其制备方法和应用，合成方法简单，制得的抑制剂神经氨酸酶抑制活性好，具有优异的神经氨酸酶抑制效果，有望应用于制备抑制神经氨酸酶活性的药物。
具体实施方式
[0042]下面结合具体实施例对本专利技术进行详细说明，但绝不是对本专利技术的限制。
[0043]一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，该抑制剂具有式(I)所示的结构：R1选自如下结构式中的任意一种：其中，X＝C、F、Cl、Br或I，R2选自如下结构式中的任意一种：选自如下结构式中的任意一种：其中，X＝C、F、Cl、Br或I；
2.根据权利要求1所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，R1选自X＝C、F或Cl、中的任意一种；R2选自中的任意一种。3.根据权利要求2所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式中的一种：
4.根据权利要求3所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂，其特征在于，所述抑制剂具有如下化学结构式：5.如权利要求1所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，制备方法的方程式如下所示：具体包括以下步骤：(1)将苯胺、氯乙酰氯、三乙胺反应后经后处理得到式(II)中间体；(2)将苯甲酰肼、二硫化碳和氢氧化钾反应后经后处理得到式(III)中间体；(3)取式(II)中间体和式(III)中间体溶于有机溶剂中，反应后经后处理得到式(I)所示的1,3,4
‑
恶二唑类抑制剂。6.根据权利要求5所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为0
‑
20℃，反应的时间为8
‑
24h，后处理的过程具体为：反应结束后，依次用1moL
‑1盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂得到式(II)中间体。
7.根据权利要求5所述的一种1,3,4
‑
恶二唑类神经氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应的温度为25
‑
80℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：程利平，余微，庞婉，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：