微生物代谢网络模型多优化目标确定方法及其应用技术

本发明专利技术公开了微生物代谢网络模型多优化目标确定方法及其应用。该方法以微生物的基因组规模代谢网络模型作为基础，根据微生物生长的一般规律定义多个优化目标，利用通量平衡分析确定约束条件，从而构建优化问题并进行求解，求解方法的主体结构采用多目标的差分进化方法。首先定义目标函数，根据生物生长的基本规律，之后利用一般的单目标线性规划方法生成满足约束条件的初始种群。接下来根据调整后的差分进化算法的步骤进行迭代，在迭代完成后可以得到满足优化目标和约束条件的Pareto最优解集。最后对Pareto最优解集进行分析，完成对基因组代谢网络模型的求解。本发明专利技术可应用于中心代谢中关键通量的预测。心代谢中关键通量的预测。心代谢中关键通量的预测。

【技术实现步骤摘要】
微生物代谢网络模型多优化目标确定方法及其应用


[0001]本专利技术属于生物技术与信息技术交叉领域，涉及微生物的基因组规模代谢网络优化目标的确定，以及多目标优化在基因组规模代谢网络求解上的应用。

技术介绍

[0002]代谢是指在生物体内所发生的一系列化学反应。一般的细胞代谢有如下几个过程：1)从细胞外获取营养底物；2)将底物分解为能量单元和代谢物分子；3)合成为蛋白质、糖类、脂类等大分子和能量。因此，代谢系统在微生物体内的细胞活动中起到了非常关键的作用。基因组规模代谢网络模型作为一个自下而上的系统生物学工具，把微生物内的基因、蛋白质和反应联系在一起，使得代谢网络模型得到了基于某些特定约束的细胞代谢和表型的预测。基因组规模代谢网络模型的核心是由代谢物和反应之间关系构成的化学计量矩阵，其中矩阵的行代表微生物代谢过程中涉及到的代谢物，列表示代谢反应。则矩阵中的正系数代表该反应生成该代谢物，同时负系数代表该反应会消耗该代谢物。
[0003]在利用微生物基因组规模代谢网络模型进行表型和代谢预测时，常用的方法是基于通量平衡的分析方法。通量平衡分析是一种通过细胞代谢网络分析与代谢物相关反应通量的数学方法，该方法定义了一个基于单目标求解的线性规划问题，优化目标是微生物的比生长速率达到最大。在求解模型时，该方法提出了一个假定：微生物的代谢过程达到稳态，即代谢物的浓度不随时间的变化而发生变化，以此可以给求解模型的线性规划问题添加约束条件。同时，给定模型内每个反应通量的上下限，与稳态条件一起构成求解问题的约束条件，于是该线性规划问题可以根据上述条件进行求解。
[0004]通过通量平衡分析方法得到线性规划的优化结果是一组通量分布，对这组反应通量的结果进行分析，可以得到最大比生长速率的预测值，以及一些感兴趣的关键反应的通量，如细胞代谢产物的生成、代谢过程中能量的生成、中心代谢流的通量等。因此，优化模型的计算结果在对微生物的理论研究上具有重要的作用，它可以作为分析、设计微生物代谢过程的重要工具。当代谢网络模型的求解结果能够达到一定的精度后，可以用来指导代谢工作或基因工程的研究。
[0005]随着科技的进步和生产技术的发展，越来越多的传统研究技术向着数字化、信息化方向发展，而在数字化的进程中，优化问题几乎遍布科学研究及工程实践的各个领域，成为现代科技不可或缺的理论基础和研究方法，因此各种优化方法和技术都得到了很大的发展。在微生物基因组代谢网络模型方面，最常用的优化方法是线性规划方法(Linear Programming，LP)和二次规划方法(Quadratic programming，QP)。
[0006]随着全细胞数字模型概念的提出，代谢网络的重要性进一步的提高，对代谢网络模型的结果要求也越来越高。通过引入了多个优化目标来对模型进行补充是提升求解结果合理性的方法之一。微生物生长满足一定的自然规律，即在满足比生长速率达到最大的同时，其细胞内能量的生成尽可能达到最低，这是微生物生长的一种特征。在使用单目标的线性规划方法时，采用的是纯数学求解方法对代谢网络模型进行分析，而生物系统的特征在
这种求解方法下很难得到比较好的体现。而定义多个优化目标，一定程度上可以弥补这个缺点，即引入更多的补充信息来对微生物代谢模型进行求解，使得求解得到的结果更接近实验结果。而求解多优化目标的时，具有启发式和随机特性的差分进化算法被认为是最有效的方法之一。
[0007]差分进化算法是一种求解问题的简单的、有效的启发式并行所搜算法，具有收敛快、控制参数少且设置简单、优化结果稳健等优点，是一种基于种群的全局搜索算法。差分进化算法把一定比例的多个个体的差分信息作为个体的扰动量，使得算法在搜索方向上具有适应性。在进化的早期，因为群体中个体的差异性比较大使得扰动量较大，从而使得算法能够在较大范围内搜索；而到了进化的后期，算法趋向于收敛，个体之间的差异性较小，算法在个体的附近搜索，具有较强的局部搜索能力。差分进化算法具有向种群个体学习的能力，使得其拥有其他进化算法无可比拟的性能。
[0008]所以我们提出了一种基于差分进化算法的微生物代谢网络模型求解方法，在多个优化目标的条件下对模型进行求解，用数学方法添加微生物生长的基本规律信息，使得结果更加贴合实际生长过程。以一般的单目标线性规划的计算结果为出发点，充分的利用差分进化算法向种群学习和获取信息的能力，进行多个优化目标的搜索和求解，得到满足约束条件和优化目标的Pareto最优解集，并从中找出与实际细胞生长过程相贴近的最优解。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是利用差分进化多目标优化算法对达到稳态平衡时的微生物代谢网络模型进行求解，同时综合考虑微生物生长的一般规律，确定多个优化目标的具体内容，以此增加微生物代谢网络模型求解时包含的生物学信息，从而提升网络模型结果的可靠度和合理性。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术的具体技术方案是：
[0011]微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，先根据微生物生长一般信息确定多个优化目标，用数学方法考虑微生物生长的基本规律，以此增加微生物代谢网络模型求解时包含的生物学信息，使得结果更加贴合实际生长过程。以一般的单目标线性规划的计算结果为出发点，充分的利用差分进化算法向种群学习和获取信息的能力，进行多个优化目标的搜索和求解，得到满足约束条件和优化目标的Pareto最优解集，并从中找出与实际细胞生长过程实验数据相贴近的最优解；步骤如下：
[0012]步骤1，设定优化的目标，根据优化目标确定待优化的目标函数；
[0013]步骤2，根据稳态平衡时的微生物代谢网络模型，建立等式约束Sv＝0，以比生长速率最大作为单一目标函数建立并求解单目标线性规划问题；其中S为微生物代谢网络的化学计量矩阵；v为代谢网络中所有反应通量构成的向量；
[0014]步骤3，将单目标线性规划的求解结果构成多目标的差分进化算法的初始种群，设定差分进化算法的相关参数并开始进行迭代计算，在达到一定迭代次数后输出满足条件的Pareto最优集；
[0015]步骤4，在Pareto最优集中选取合适的个体，得到Pareto最优集中个体的中心代谢通量数据和中心代谢能量物质生成数据；作为微生物代谢网络模型的结果。
[0016]具体的，对于步骤1中所述的目标函数，首先确定问题的优化目标为：在保持当前
情况下比生长速率达到最大，同时生长过程中细胞内生成的能量如ATP、NADH、NADPH等物质的生成量达到最小。根据优化目标确定待优化的目标函数，目标函数表示为：
[0017]f＝c
T
v
[0018]其中，v为代谢网络中所有反应通量构成的向量，c为在{0,1}中取值的权重向量，维度与v相同。所有目标函数都以此形式进行确定。如此，目标函数即设定为所有满足优化目标的反应通量之和。
[0019]对于权重向量c，当目标函数为比生长速率最大时，则表示比生长速率反应的权重向量设为1，其余都设为零；同样的，当目标函数为ATP的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，步骤如下：步骤1，设定优化的目标，根据优化目标确定待优化的目标函数；步骤2，根据稳态平衡时的微生物代谢网络模型，建立等式约束Sv＝b，以比生长速率最大作为单一目标函数建立并求解单目标线性规划问题；步骤3，将单目标线性规划的求解结果构成多目标的差分进化算法的初始种群，设定差分进化算法的相关参数并开始进行迭代计算，在达到一定迭代次数后输出满足条件的Pareto最优集；步骤4，在Pareto最优集中选取合适的个体，得到Pareto最优集中个体的中心代谢通量数据和中心代谢能量物质生成数据；作为微生物代谢网络模型的结果。2.根据权利要求1所述的微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，其特征在于，步骤1中所述的目标函数，首先确定问题的优化目标为：在保持当前情况下比生长速率达到最大，同时生长过程中细胞内生成的能量达到最小；根据优化目标确定待优化的目标函数，目标函数表示为：f＝c
T
v其中，v为代谢网络中所有反应通量构成的向量，c为在{0,1}中取值的权重向量，维度与v相同；所有目标函数都以此形式进行确定；目标函数即设定为所有满足优化目标的反应通量之和；优化问题就可以表示为如下形式：3.根据权利要求1所述的微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，其特征在于，步骤2所述的稳态代谢网络模型单目标求解是基于通量平衡分析的代谢网络模型求解方法，将单目标线性规划的求解结果构成多目标的差分进化算法的初始种群，该包括：(1)代谢系统稳态时，各个化合物的生产与消耗达到平衡，即各个代谢物的浓度不随时间发生任何变化：其中，x为代谢物的浓度。基于这项假设，可以建立在稳态平衡时微生物代谢网络模型的等式约束:Sv＝0(2)代谢网络模型中的每个反应具有上界与下界的限制，以不等式约束的形式规定了模型的解空间；(3)以比生长速率μ最大作为目标函数：形成单一目标的线性规划问题：maxμ
其中，μ为比生长速率；S为微生物代谢网络的化学计量矩阵；v为代谢网络中所有反应通量构成的向量；u、l为反应通量上下限构成的向量。4.根据权利要求1所述的微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，其特征在于，步骤3所述的多目标差分进化算法，基于种群的启发式搜索算法，采有最大迭代次数MaxGen、种群规模NP以及缩放因子F；将单目标线性规划的求解结果构成初始种群，利用差分进化算法进行迭代计算后，根据Pareto支配关系和非支配排序，得到多目标问题的Pareto最优解集。5.根据权利要求4所述的微生物代谢网络模型多优化目标确定方法，其特征在于，所述Pareto最优解集及其相关的定义可以进行描述，对于一个多目标优化问题：min[f1(x1,x2,L,x
D
),f2(x1,x2,L,x
D
),L,f
n
(x1,x2,L,x
D
)]其中，f1,f2,L,f
n
为n个待优化的目标函数；分别为变量x
j
的下界和上界；设个体是该问题的两组可行解，则这两组个体对应的目标函数值分别为和f
11
,L,f
12
,L,若它们同时满足下列两个条件：若它们同时满足下列两个条件：则称个体x1支配个体x2；解集中所有非支配个体的在解空间所构成的曲面被称为PARETO前沿；PARETO前沿上的个体集合被成为PARETO最优解集；为得到较为完整的Pareto前沿...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜学峰，范星存，夏建业，周静茹，庄英萍，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：