用于减少TAU表达的化合物和方法技术

提供用于减少细胞或动物中Tau mRNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP

【技术实现步骤摘要】
用于减少TAU表达的化合物和方法
[0001]本申请是申请号为201780059823.3、申请日为2017年9月29日、专利技术名称为“用于减少TAU表达的化合物和方法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2017/054540的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2016年9月29日、申请号为62/401,723的美国申请，申请日为2017年1月25日、申请号为62/450,469的美国申请的优先权。
[0002]序列表
[0003]本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为2017年9月7日创建的名称为BIOL0285WOSEQ_ST25的文件，所述文件的大小为176KB。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。


[0004]提供用于减少细胞或动物中Tau mRNA的量或活性，并且在某些情况下减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。此类化合物、方法和药物组合物可用于改善神经退行性疾病的至少一个症状。此类症状包括记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。此类神经退行性疾病包括Tau蛋白病(tauopathy)、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)、额颞痴呆(FTD)、FTDP
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17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫和德拉韦综合征(Dravet's Syndrome)。

技术介绍

[0005]Tau的主要功能是结合并稳定微管，微管是涉及有丝分裂、胞质分裂和小泡运输的细胞骨架的重要结构组成部分。Tau存在于多种组织中，但在神经元轴突中特别丰富。在人体内，存在六种通过外显子2、3和10的另选剪接所产生的Tau同工型。在蛋白的N端处外显子2和3的剪接导致包含零个、一个或两个具有29个氨基酸的酸性结构域并且分别被称为0N、1N或2N Tau。这些结构域对Tau功能的影响不完全明了，但可能在与质膜的相互作用方面起作用。在C端处包含外显子10导致包含由外显子10编码的微管结合结构域。因为在Tau中的别处存在3个微管结合结构域，所以这个Tau同工型(包括有外显子10)被称为4R Tau，其中
‘
R
’
是指微管结合结构域重复的数目。没有外显子10的Tau被称为3R Tau。因为较多微管结合结构域(4R相比于3R)增加与微管的结合，所以4R Tau可能显著增加微管结合和组装。3R/4R Tau之比是受发育调控的，其中胎儿组织只表达3R Tau，而成年人体组织表达大约相等水平的3R/4R Tau。偏离3R/4R Tau的正常比率是神经退行性FTD Tau蛋白病的特征。尚不清楚如何改变成年动物中晚期阶段的3R/4R Tau比率会影响Tau发病机制。
[0006]丝氨酸
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苏氨酸定向的磷酸化调控Tau的微管结合能力。过度磷酸化促进Tau从微管脱离。对Tau的其他翻译后修饰已经得到描述，然而这些修饰的意义尚不清楚。Tau的磷酸化也是受发育调控的，其中胎儿组织中的磷酸化较高，而成人中的磷酸化低得多。神经退行性病症的一个特征是Tau磷酸化的异常增加。微管网络涉及细胞内的许多重要过程，包括保持细胞形态和操作运输机器所需的结构完整性。因为Tau与微管的结合使微管稳定，所以
Tau可能是这些过程中的一些过程的关键介体，并且神经退行性疾病中正常Tau的破坏可能破坏这些关键细胞过程中的一些过程。对于Tau可能在神经退行性综合征中具有重要性的一个早期指示是认识到Tau是阿尔茨海默病中神经纤维包含体的关键组成部分。事实上，神经原纤维包含体是过度磷酸化Tau蛋白的聚集体。神经原纤维包含体连同含有β淀粉样蛋白的斑块一起是阿尔茨海默病的标志并且与认知损害显著相关。AD中95％的Tau积累存在于神经元过程中并且被称作神经炎性营养不良。这种微管缔合蛋白与微管脱离并形成蛋白积累以及这与神经元毒性的关联的一个或多个过程尚未充分了解。
[0007]神经元Tau包含体不仅是阿尔茨海默病的病理特征，还是额颞痴呆(FTD)、PSP和CBD亚群的病理特征。Tau与神经退化之间的联系通过发现Tau基因的突变导致FTD亚群而巩固。这些遗传学数据也强调了Tau的3R:4R比率的重要性。许多引起FTD的Tau突变导致Tau剪接的变化，这种变化导致外显子10的优先包含并因此导致4R Tau增加。总体Tau水平是正常的。是Tau同工型变化、还是氨基酸变化、还是两者都导致神经退化仍不可知。最近数据表明PSP也与4R:3R Tau比率增加相关联。
[0008]为了帮助理解Tau比率对神经退化的影响，使用包括Tau启动子和外显子10的侧翼内含子序列的小基因产生基于一种剪接Tau突变(N279K)的小鼠模型。和在人体内一样，这些小鼠展示与表达WT Tau的转基因动物相比有所增加的4R Tau水平，并且发展出行为和运动异常以及脑和脊髓中聚集Tau的积累。
[0009]Tau蛋白与多种脑部疾病相关联，包括：阿尔茨海默病、FTD、PSP、CBD、拳击员痴呆、与染色体连锁的帕金森综合征(parkinsonism)、Lytico
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Bodig病、缠结主导的痴呆、神经节神经胶质瘤、神经节细胞瘤、脑膜血管瘤病(meningioangiomatosis)、亚急性硬化性全脑炎、铅毒性脑病、结节性硬化症、哈勒沃登
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施帕茨病(Hallervorden
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Spatz disease)、皮克病(Pick's disease)、嗜银颗粒病(argyrophilic grain disease)、皮质基底节变性或额颞叶变性等等。Tau相关病症诸如AD是老年人痴呆的最常见原因。AD影响全世界估计1500万人和40％的85岁以上群体。AD的特征在于两个病例标志为：Tau神经原纤维包含体(NFT)和β淀粉样蛋白(Aβ)斑块。
[0010]目前缺乏用于治疗此类神经退行性疾病的可以接受的选择。因此本文的目的在于提供用于治疗此类疾病的方法。

技术实现思路

[0011]本文提供用于减少Tau mRNA的量或活性，并且在某些实施方案中减少细胞或动物中Tau蛋白的量的化合物和方法。在某些实施方案中，动物患有神经退行性疾病。在某些实施方案中，动物患有Tau蛋白病、阿尔茨海默病、额颞痴呆(FTD)、FTDP
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17、进行性核上性麻痹(PSP)、慢性创伤性脑病(CTE)、皮质基底节变性(CBD)、癫痫或德拉韦综合征。在某些实施方案中，可用于减少Tau mRNA的表达的化合物是寡聚化合物。在某些实施方案中，化合物编号814907可用于减少Tau mRNA和/或Tau蛋白的表达。
[0012]还提供可用于预防或改善神经退行性疾病的至少一个症状的方法。在某些实施方案中，此类症状是记忆丧失、运动功能丧失和神经原纤维包含体的数目和/或体积增加。在某些实施方案中，预防或改善导致维持或提高记忆、维持或提高运动功能和/本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种根据下式的修饰寡核苷酸：2.一种寡聚化合物，其包含根据下式的修饰寡核苷酸：mCes mCeo Ges Tes Tes Tds Tds mCds Tds Tds Ads mCds mCds Aes mCeo mCes mCes Te；其中，A＝腺嘌呤，mC＝5
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甲基胞嘧啶，G＝鸟嘌呤，T＝胸腺嘧啶，e＝2'
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MOE核苷，d＝2'
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脱氧核苷，s＝硫代磷酸酯核苷间键合，并且o＝磷酸二酯核苷间键合。3.如权利要求2所述的寡聚化合物，其包含缀合基团。4.一种寡聚双链体，其包含如权利要求2或权利要求3所述的寡聚化合物。
5.一种反义化合物，其包含以下或由以下组成：根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：