包含GLP-1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及包含GLP

【技术实现步骤摘要】
包含GLP
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1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途
[0001]本申请是申请日为2015年12月29日、专利技术名称为“包含GLP
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1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用途”、申请号为201511017796.2的专利技术的分案申请。


[0002]本专利技术涉及药物领域。特别地，本专利技术涉及包含GLP
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1受体激动剂和胰高血糖素受体激动剂的组合物及其用于减肥和/或降脂的用途。

技术介绍

[0003]随着近年来经济的发展带来的饮食和生活方式的改变，肥胖人群的比例逐年上升。根据世界卫生组织的最新统计结果：全球肥胖和超重人口人数已由1980年的8.57亿人激增至2013年的21亿，占全球总人口近三分之一。2014年，18岁及以上的成年人中有超过19亿人超重，其中6亿人肥胖。2014年，18岁及以上的成年人中有39％的人超重，13％的人肥胖。一度被视为高收入国家问题的超重和肥胖，如今在中低收入国家呈上升的趋势。超重和肥胖会升高血压和增加血液中胆固醇含量，是包括糖尿病、心血管疾病和癌症在内的若干慢性病的主要风险因素。
[0004]生活方式的干预(适当的运动以及健康的饮食)往往不能完全控制肥胖的发展。在这种情况下，药物干预被认为是适当和必要的。奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，全球超过40,000,000人服用并成功减重，是目前最畅销的减肥产品。奥利司他是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。但是，奥利司他具有多种缺点，例如，其减肥效果对某些人群不显著，而且其需要每天随餐或者餐后服用，患者依从性较差。而且，其也存在安全性风险。美国食品药品监督管理局于2010年5月警告其存在可能引起严重肝损害的风险。因此，需要开发其他机制的新的减肥药物。
[0005]胰高血糖素样肽
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1(GLP
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1)是一种进食后由肠道L
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细胞分泌的多肽激素，它能刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，从而稳定餐后血糖的波动。外源给予GLP
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1能使II型糖尿病患者的血糖水平正常化。GLP
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1降低血糖的作用具有葡萄糖浓度依赖性，从而在调节血糖的同时，大大降低了低血糖的风险。基于GLP
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1的药物，例如Byetta、Victoza、Albiglutide和Dulaglutide，在近几年成功上市，在糖尿病药物中逐渐占据了重要的地位。
[0006]临床的应用中发现，GLP
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1类药物在降低血糖的同时具有减肥的效果，其机理可能是由于GLP
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1作用于胃肠道，延缓胃排空和肠道蠕动的作用，以及GLP
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1作用于中枢神经系统，发挥抑制食欲，增加饱腹感等作用而达到减少摄食的目的。诺和诺德的Victoza更是在2014年获批增加了减肥这一适应证。但是由于半衰期短，采用Victoza治疗的患者需要每天打一针，增加了长期应用患者的痛苦。
[0007]胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列：
[0008]His
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Ser
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Gln
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Gly
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Thr
‑
Phe
‑
Thr
‑
Ser
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Asp
‑
Tyr
‑
Ser
‑
Lys
‑
Tyr
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Leu
‑
Asp
‑
Ser
‑
Arg
‑
Arg
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Ala
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Gln
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Asp
‑
Phe
‑
Val
‑
Gln
‑
Trp
‑
Leu
‑
Met
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Asn
‑
Thr(SEQ ID NO:2)。胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，简称OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸)。默克和Zealand公司均在开发胃泌酸调节素的衍生物用于减肥和降糖。默克开发的一项用于减肥的双激动剂多肽项目已经进入临床I期，Zealand公司的zp2929尚在临床前阶段。
[0009]胃泌酸调节素用于减肥虽然有着诱人的前景，但还是有它的不足之处。比如人体血浆内胃泌酸调节素的半衰期非常短(8
‑
12分钟)；作为双受体激动剂，它的活性较差，激活两个受体的能力均大大低于原肽，使得在人体的给药剂量需要达到mg/kg的级别。而且，胃泌酸调节素针对两个受体的激动活性呈现一种固定的比例，不能调节，而这一比例未必是施展其减肥效应的最佳比例。因此，如何针对这些问题来优化药物设计，成为了众多医药研发工作者的首要问题。
[0010]Exendin
‑
4是从墨西哥巨蜥蜴唾液中分离出来的一种含有39个氨基酸的多肽序列，与GLP
‑
1具有53％的同源性。研究表明，Exendin
‑
4同样可以与GLP
‑
1受体结合，并在药理上表现出与GLP
‑
1相类似的激动作用。
[0011]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪性肝病现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD患病率10％～30％，其中10％～20％为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25％。非酒精性脂肪性肝病除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响非酒精性脂肪性肝病患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，非酒精性脂肪性肝病是当代医学领域的新挑战，近期内非酒精性脂肪性肝病对人类健康的危害仍将不断增加。

技术实现思路

[0012]本专利技术人在研究中出人意料地发现，将亲水性聚合物修饰的GLP
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1受体激动剂和亲水性聚合物修饰的胰高血糖素受体激动剂同时使用，无论二者是连接在一起还是独立存在，都表现出远好于单独GLP
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1受体激动剂的结果(例如减肥)。而且，在实现更高活性的同时，还大大延长了其在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种胰高血糖素受体激动剂，所述胰高血糖素受体激动剂是胰高血糖素，所述胰高血糖素的序列相比于野生型胰高血糖素序列在一个或更多个位点上被修饰。2.如权利要求1所述胰高血糖素受体激动剂，所述修饰是在赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸或天冬酰胺的侧链上引入可用于偶联的官能团；所述用于偶联的官能团选自巯基、叠氮基、马来酰亚胺基、氨基、炔基、乙烯基砜、卤素和醛基；优选地，所述修饰选自：在SEQ ID NO:2的12位赖氨酸的侧链上添加半胱氨酸、在SEQ ID NO:2的12位赖氨酸的侧链上添加巯基乙酸、在SEQ ID NO:2的12位赖氨酸的侧链上添加巯基丙酸、在SEQ ID NO:2的24位谷氨酰胺的侧链上添加半胱氨酸、在SEQ ID NO:2的24位谷氨酰胺的侧链上添加巯基乙基、在SEQ ID NO:2的24位谷氨酰胺的侧链上添加巯基丙基以及在SEQ ID NO:2的24位谷氨酰胺的侧链上添加巯基丙酸。3.如权利要求1所述的胰高血糖素受体激动剂，其中所述修饰为半胱氨酸添加或替换；优选地，所述半胱氨酸添加或替换选自SEQ ID NO:2的24位谷氨酰胺替换为半胱氨酸、SEQ ID NO:2的12位赖氨酸替换为半胱氨酸和SEQ ID NO:2的29位之后添加半胱氨酸。4.如权利要求1所述的胰高血糖素受体激动剂，其选自：如SEQ ID NO:3所示序列，并且其在第12位赖氨酸侧链氨基通过酰胺键连接有半胱氨酸基团；如SEQ ID NO:4所示序列；如SEQ ID NO:5所示序列；以及，如SEQ ID NO:6所示序列，并且其中第24位谷氨酰胺的侧链
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CO
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NH2被修饰成
‑
CO
‑
NH
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CH2CH2‑
SH。5.一种缀合物，其特征在于，由权利要求1
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4任一所述的胰高血糖素受体激动剂与亲水性聚合物形成。6.如权利要求5所述缀合物，其中所述亲水性聚合物的分子量为2kDa至60kDa，5kDa至50kDa，优选10kDa至40kDa，更优选20kDa至40kDa，特别地15kDa至30kDa，更特别地21kDa至29kDa。7.如权利要求5或6任一所述缀合物，其中所述亲水性聚合物选自以下聚合物：多糖、多肽、聚亚烷基二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚唑啉、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、马来酸丙烯酸共聚物、聚酯、聚缩醛、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚酰胺、乙烯基醚马来酸酐共聚物、苯乙烯马来酸酐共聚物以及以上聚合物的共聚物；优选所述亲水性聚合物为聚亚烷基二醇；更优选所述亲水性聚合物是聚乙二醇(PEG)。8.如权利要求5所述的缀合物，其选自：PB
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707、PB
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70...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐敏，张映辉，
申请(专利权)人：派格生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：