一种多重响应核壳结构纳米凝胶及其制备方法、应用技术

本发明专利技术公开了一种多重响应核壳结构纳米凝胶及其制备方法、应用，属于凝胶制备的技术领域。具体包括以下步骤：步骤1、回流沉淀聚合法制备纳米凝胶水溶液；步骤2、于纳米凝胶核的外表面包覆壳聚糖，得壳聚糖包裹纳米凝胶；步骤3、于壳聚糖的外表面包覆透明质酸壳层，得到核壳机构纳米凝胶。本发明专利技术以壳聚糖和透明质酸包覆纳米凝胶核，制得具有核壳结构的纳米凝胶，得到的纳米水凝胶具有温度/pH/还原多重刺激响应性。本发明专利技术中包覆的透明质酸壳层能够与癌细胞表面的CD44受体特异性结合，因而纳米凝胶能够特异性靶向肿瘤细胞。胶能够特异性靶向肿瘤细胞。胶能够特异性靶向肿瘤细胞。

【技术实现步骤摘要】
一种多重响应核壳结构纳米凝胶及其制备方法、应用


[0001]本专利技术属于凝胶制备的
，特别是涉及一种多重响应核壳结构纳米凝胶及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]纳米凝胶是指通过物理或化学交联形成的尺寸在1
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1000nm范围内的水凝胶纳米颗粒。因而，纳米凝胶同时具有水凝胶和纳米颗粒的双重特性，容易被细胞吞噬、易穿透人体中的各种保护膜、且具有稳定性好、载药效率高等优势，近年来被大量应用于医疗诊断、传感和药物释放等领域。传统的纳米凝胶制备方法如常规乳液聚合、细乳液聚合、分散聚合等，反应时间较长，制备过程中均需加入稳定剂或者乳化剂，给微球的分离和提纯带来极大的困难，且影响其后续生物应用。回流沉淀聚合法具有操作简单、耗时短、无需添加乳化剂或稳定剂，反应过程容易控制等优点，且易于形成单分散纳米颗粒，为制备多功能纳米凝胶微球提供了新途径。然而，目前报道的回流沉淀聚合法制备的纳米凝胶均为单一聚合物结构，或金属材料为核的核壳结构，难以实现对双重化疗药物的同步高效负载及程控释放，且通常仅具有单重或双重响应性，难以满足人们不断增长的需求。因此，制备具有多重刺激响应性质的纳米凝胶，高效负载两种化疗药物，利用多种刺激响应功能及不同化疗药物的协同效应，满足化疗过程中更加严格和多样化的需求，是目前药物输送领域亟待解决的关键问题。
[0003]肿瘤的发生和发展是一个多步骤、多因素共同参与的复杂过程。使用小分子化疗药物杀死肿瘤细胞正逐步成为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。然而，化疗的耐药性是当今恶性肿瘤治疗的一大难题，也是综合治疗失败的一个重要原因。目前负载单一抗肿瘤药物的载药系统在无数临床应用中发现在患者体内容易出现抗药性，无法满足长期稳定的抗肿瘤治疗需求，将多种药物设计于一个药物递送体系，有协同效应，可减少递送药物的剂量和副作用，增强肿瘤的治疗效果，同时可保证药物的有效递送，避免药物被过早清除排泄。因此，如何简单制备出负载双重化疗药物的药物载体，并且各自实现在不同环境刺激下的靶向释放并发挥疗效，是亟待解决的难题。

技术实现思路

[0004]本专利技术为解决上述
技术介绍
中存在的技术问题，提供一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，同时提供该纳米凝胶作为抗肿瘤药物载体的应用。
[0005]本专利技术提供的多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其中纳米凝胶核通过回流沉淀聚合法制备，中间层为壳聚糖，壳层为透明质酸，采用层层组装的方法通过静电作用包覆在纳米凝胶核上。
[0006]本专利技术采用以下技术方案：一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：步骤1、回流沉淀聚合法制备纳米凝胶水溶液；
步骤2、于纳米凝胶核的外表面包覆壳聚糖，得壳聚糖包裹纳米凝胶；步骤3、于壳聚糖的外表面包覆透明质酸壳层，得到核壳机构纳米凝胶。
[0007]在进一步的实施例中，所述步骤1具体包括以下流程：步骤101、将甲基丙烯酸或丙烯酸、N
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异丙基丙烯酰胺、交联剂和引发剂于溶解液中混合，超声分散均匀后进行回流反应得到反应液；步骤102、将反应液置于离心管中，离心分离去除反应液中的溶解液及未反应的单体和引发剂；步骤103、用乙腈、乙醇和去离子水反复洗涤3~5次，离心分离即得高纯度的纳米凝胶水溶液。
[0008]在进一步的实施例中，所述步骤2具体包括以下流程：步骤201、将壳聚糖溶解于浓度为0.5~3%的乙酸水溶液里，配制成壳聚糖水溶液；步骤202、于常温下，向纳米凝胶水溶液中滴加壳聚糖水溶液，滴加时间为30 ~120 min；步骤203、滴加结束后，继续搅拌反应1
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6 h，高速离心分离沉淀；步骤204、采用乙醇和水反复洗涤数次，即得壳聚糖包裹纳米凝胶。
[0009]在进一步的实施例中，所述步骤3具体包括以下流程：步骤301、将透明质酸溶解在水溶液里，保持透明质酸质量分数为0.5~5wt%；步骤302、常温条件下，向壳聚糖包裹纳米凝胶中滴加至步骤301的透明质酸溶液，滴加时间为30 ~120 min；步骤303、滴加结束后，继续搅拌反应1
‑
6 h，高速离心分离沉淀；步骤304、采用乙醇和水反复洗涤数次，即得核壳结构纳米凝胶。
[0010]在进一步的实施例中，回流反应的条件如下：于90~110℃的环境下反应0.5~2小时。
[0011]一种多重响应核壳结构纳米凝胶，所述纳米凝胶采用上述方法制备而成。
[0012]在进一步的实施例中，甲基丙烯酸或丙烯酸
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100；N
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异丙基丙烯酰胺
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0~50；交联剂
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5~30；引发剂
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1~6；壳聚糖
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5~8；透明质酸
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5~8。
[0013]进一步优选为，甲基丙烯酸或丙烯酸
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100；N
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异丙基丙烯酰胺
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20~30；交联剂
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10~20；引发剂
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2~3；壳聚糖
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7；透明质酸
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7。
[0014]在进一步的实施例中，所述交联剂包括：N,N'
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双(丙稀酰)胱胺、双(2
‑
甲基丙烯)
乙氧基二硫、2,2
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二硫二乙醇二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸锌、二甲基丙烯酸亚铁、三甲基丙烯酸铁中的一种或几种；所述引发剂包括：偶氮二异丙腈、偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰中的一种或几种；所述溶解液包括：乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮、甲苯，或者乙腈
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乙醇、乙腈
‑
四氢呋喃、乙腈
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水、乙腈
‑
甲苯、乙醇
‑
甲苯或甲基异丁基酮
‑
乙腈混合液中的一种或几种（单体浓度为0.2wt%~20.0wt%），优选为乙腈（单体浓度1.0wt%）。
[0015]上述制备得到的纳米凝胶在抗肿瘤药物中的应用。
[0016]在进一步的实施例中，所述应用具体包括以下步骤：步骤一、将甲基丙烯酸或丙烯酸、N
‑
异丙基丙烯酰胺、交联剂和引发剂于溶解液中混合，超声分散均匀后进行回流反应得到反应液；将反应液置于离心管中，离心分离去除反应液中的溶解液及未反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：步骤1、回流沉淀聚合法制备纳米凝胶水溶液；步骤2、于纳米凝胶核的外表面包覆壳聚糖，得壳聚糖包裹纳米凝胶；步骤3、于壳聚糖的外表面包覆透明质酸壳层，得到核壳机构纳米凝胶。2.根据权利要求1所述的一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1具体包括以下流程：步骤101、将甲基丙烯酸或丙烯酸、N
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异丙基丙烯酰胺、交联剂和引发剂于溶解液中混合，超声分散均匀后进行回流反应得到反应液；步骤102、将反应液置于离心管中，离心分离去除反应液中的溶解液及未反应的单体和引发剂；步骤103、用乙腈、乙醇和去离子水反复洗涤3~5次，离心分离即得高纯度的纳米凝胶水溶液。3.根据权利要求1所述的一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2具体包括以下流程：步骤201、将壳聚糖溶解于浓度为0.5~3%的乙酸水溶液里，配制成壳聚糖水溶液；步骤202、于常温下，向纳米凝胶水溶液中滴加壳聚糖水溶液，滴加时间为30 ~120 min；步骤203、滴加结束后，继续搅拌反应1
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6 h，高速离心分离沉淀；步骤204、采用乙醇和水反复洗涤数次，即得壳聚糖包裹纳米凝胶。4.根据权利要求1所述的一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤3具体包括以下流程：步骤301、将透明质酸溶解在水溶液里，保持透明质酸质量分数为0.5~5wt%；步骤302、常温条件下，向壳聚糖包裹纳米凝胶中滴加至步骤301的透明质酸溶液，滴加时间为30 ~120 min；步骤303、滴加结束后，继续搅拌反应1
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6 h，高速离心分离沉淀；步骤304、采用乙醇和水反复洗涤数次，即得核壳结构纳米凝胶。5.根据权利要求2所述的一种多重响应核壳结构纳米凝胶的制备方法，其特征在于，回流反应的条件如下：于90~110℃的环境下反应0.5~2小时。6.一种多重响应核壳结构纳米凝胶，其特征在于，所述纳米凝胶采用如权利要求1至5任意一项所述的方法制备而成。7.根据权利要求6所述的一种多重响应核壳结构纳米凝胶，其特征在于，按照质量比包括：甲基丙烯酸或丙烯酸
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100；N
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异丙基丙烯酰胺
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0~50；交联剂
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5~30；引发剂
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1~6；壳聚糖
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5~8；透明质酸
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【专利技术属性】
技术研发人员：王昭，王小美，叶超宇，沈玉琳，徐贝贝，
申请(专利权)人：金陵科技学院，
类型：发明
国别省市：