含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体为一种含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法。本发明专利技术对二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂进行结构优化及成盐优化，对其药理毒理进行考察，获得具有优良抗病毒活性及药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂

【技术实现步骤摘要】
含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种抗HIV
‑
1病毒株的化合物
‑‑
含芳杂环结构的联 苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法。

技术介绍

[0002]艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，是 由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV
‑
l)感染导致免疫缺陷，从而引发 一系列致病性感染及肿瘤的重大流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心(CDC)确认首 例病例以来，艾滋病在世界各地迅速蔓延，成为一项全球重要的公共卫生问题，到目前为 止已造成3200多万人死亡。
[0003]逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)在HIV病毒复制的生命周期中发挥着关键性作用， 负责病毒RNA逆转录成DNA
‑
RNA杂合体及杂合体中RNA降解形成单链病毒DNA，之后再 由整合酶将病毒DNA整合到宿主细胞，因此逆转录酶成为抗艾滋病药物设计的重要靶点之 一。当前，已有超过一半的抗HIV上市药物均为逆转录酶抑制剂(RTIs)。
[0004]在现有的抗HIV
‑
1药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)因其高效低毒等优点在 艾滋病的临床治疗占有重要地位，成为高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的主要组成部分。 截止至2019年底，已有50多种具有不同化学结构的HIV
‑
1非核苷类逆转录酶抑制剂被发现， 其中6种已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗艾滋病，分别是奈韦拉平 (nevirapine，NVP)，地拉韦啶(delavirdine，DLV)，依法韦伦(efavirenz，EFV)，依曲 韦林(etravirine，ETR)，利匹韦林(rilpivirine，RPV)和多拉维林(doravirine，DOR)。目前临 床上使用的NNRTIs主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine, RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。然而，病毒突变株的迅速出现及该类化合物较差的 水溶性(ETR,<<1μg/mL；RPV,20ng/mL)以及在长期服用中造成的副作用都限制了它们 在临床上的使用，因此进一步开发具有广谱抗病毒活性和优良药代动力学特性的新型高效 非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种抗HIV病毒株的生物活性高，细胞毒性低，水溶性好的含 芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物及其制备方法，以及该衍生物的抗HIV病毒株的 应用。
[0006]本专利技术对二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂进行结构优化及成盐优化，对其药理 毒理进行考察，以期获得具有优良抗病毒活性及药代动力学特性的新型高效非核苷类逆转 录酶抑制剂。
[0007]本专利技术基于含芳杂环结构的联苯二芳基嘧啶衍生物与HIV逆转录酶的结合模式，采用 计算机辅助药物设计，利用经典的生物电子等排策略，将二氟联苯DPAY类抑制剂联苯片 段中的对氰基苯基片段，替换成芳香杂环片段，以保持原有的化合物与结合口袋中芳香
性 氨基酸残基Y181，Y188之间的π
‑
π堆积作用。同时，引入杂原子以改善分子整体的水溶 性，并且提高抑制剂分子的成药性参数。此外，优化后的化合物分子骨架中，中心嘧啶母 环可维持与氨基酸残基E138，K101形成氢键，从而稳定结合构象。进一步提高优化后的 化合物分子抗HIV病毒株的生物活性。体外细胞水平抗HIV
‑
1活性实验结果显示，优化后 的化合物具有显著的抗HIV
‑
1活性，并且具有较低的细胞毒性。同时，对优化后的化合物 分子进行成盐改造，经溶解度实验证实，优化后的化合物的药用盐在多种pH范围下均表 现出优秀的水溶性，具有良好的临床应用前景。
[0008]基于上述的研究、实验、探索，本专利技术提供的用于抗HIV病毒株的化合物，是一种含 芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物，其结构式如式(I)所示：
[0009][0010]其中，R1为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、C
7～10
芳杂环基。
[0011]在一些实施方案中，所述化合物选自如下结构式的化合物：
[0012][0013][0014]本专利技术的化合物，还包括所述衍生物的可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化 物；
[0015]本专利技术中，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、 硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、 富马酸盐或苹果酸盐。
[0016]本专利技术还提供上述含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物的制备方法，具体步骤 为：
[0017]在Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3的存在下，使结构式(II)所示的化合物和杂环硼酸在溶剂中 经Suzuki
‑
偶联反应，得到结构式(I)所示的化合物，反应式如下：
[0018][0019]其中，R1为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、 C
7～10
芳杂环基。
[0020]所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、 甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4
‑
二氧六环和乙酸乙酯中的至少一种。
[0021]所述杂环硼酸选自4
‑
吡啶硼酸、3
‑
吡啶硼酸、5
‑
嘧啶硼酸、2
‑
呋喃硼酸、3
‑
呋喃硼酸、 2
‑
噻吩硼酸、3
‑
噻吩硼酸、2
‑
氟
‑4‑
吡啶硼酸、2，6
‑
二氟
‑4‑
吡啶硼酸、5
‑
三氟甲基
‑3‑
吡
Hz),157.9,156.2,150.6,145.9,145.2,137.1(t,J
C
‑
F
＝10Hz),133.0,121.7,120.1,118.1,117.8(t, J
C
‑
F
＝20Hz),111.1
‑
110.9(dd,J
C
‑
F
＝6Hz,J
C
‑
F
＝12Hz),107.2,101.7,13.8。HRMS(ESI
‑
):m/z calcd for C
23
H
16
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗HIV病毒株化合物，其特征在于，是含芳杂环结构的联苯二芳基甲基嘧啶衍生物，其结构式如式(I)所示：其中，R1为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、C
7～10
芳杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，为选自如下结构式的化合物：3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，还包括所述化生物的可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物；
所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。4.一种如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤为：在Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3的存在下，使结构式(II)所示的化合物和杂环硼酸在溶剂中经Suzuki
‑
偶联反应，得到结构式(I)所示的化合物，反应式如下：其中，R1为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、C
7～10
芳杂环基。5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4
‑
二氧六环和乙酸乙酯中的至少一种；所述杂环硼酸选自4
‑
吡啶硼酸、3
‑
吡啶硼酸、5
‑
嘧啶硼酸、...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，庄春林，定力，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：