作为RAS抑制剂的新型异吲哚啉酮取代的吲哚和衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的新型异吲哚啉酮或异苯并呋喃酮取代的吲哚和衍生物，其中基团R1至R7、R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为RAS抑制剂的新型异吲哚啉酮取代的吲哚和衍生物


[0001]本专利技术涉及式(I)的新型异吲哚啉酮或异苯并呋喃酮取代的吲哚和衍生物
[0002][0003]其中基团R1至R7、R
10
和n具有权利要求和说明书中给出的含义；其作为RAS家族蛋白抑制剂的用途和其作为药物的用途，特别是作为用于治疗和/或预防肿瘤疾病的药剂的用途。

技术介绍

[0004]三种人类RAS基因KRAS、NRAS和HRAS编码四种不同的RAS蛋白(KRAS
‑
4A、KRAS
‑
4B、NRAS和HRAS)，所述RAS蛋白属于小GTP酶的蛋白质家族，作为参与细胞信号传导的二元分子开关起作用。RAS中的激活突变(如甘氨酸12突变)是人类癌症中最常见的致癌驱动因素之一。KRAS是最常突变的致癌基因，其中在胰腺癌中的突变率为86
‑
96％，在结直肠癌中的突变率为40
‑
54％以及在肺腺癌中的突变率为27
‑
39％。NRAS主要在黑色素瘤和血液恶性肿瘤中发生突变，而HRAS突变则在唾液腺和泌尿道癌中发现。
[0005]已知的是，RAS家族通过两种不同的构象状态循环，所述构象状态由与核苷酸的不同结合和生物活性的相应变化来定义(图2)。在关闭状态下，RAS蛋白与核苷酸鸟苷二磷酸(GDP)结合，而在开启状态下，它们与核苷酸鸟苷三磷酸(GTP)结合。GTP的γ
‑
磷酸酯将开关I和开关II两个区域(Milburn M等人，Science 2004,247(4945):939
‑
945)保持呈紧凑构型，所述构型允许与下游效应物(诸如CRAF、PI3Kα和RALGDS)相互作用以及与SOS1和SOS2的变构位点相互作用。γ
‑
磷酸酯水解产生GDP
‑
RAS导致开关区域的构象变化，导致形成无法结合效应分子的非活性状态(Vetter IR&Wittinghofer A.Science,2001,294(5545):1299
‑
1304；Ostrem JM&Shokat KM.Nat.Rev.Drug.Discov.2016,15(11):771
‑
785)。RAS本身具有内在但微弱的GTP酶活性，所述活性通过催化RAS失活的GTP酶激活蛋白(GAP)增强。结合的核苷酸GDP交换为GTP是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)促进的，这在KRAS的情况下
由SOS1和SOS2执行(Liceras
‑
Boillos P等人，Oncogene,2016,35(50):6389
‑
6402)。GEF催化在细胞质中从RAS释放GDP，并且将其用更丰富的细胞内GTP替代。RAS中的致癌突变损害GTP水解，导致激活的GTP
‑
RAS形式稳定化以及增强的RAS信号传导。最常见的突变作为在密码子12、13和61处的单点突变发生(Prior IA等人，Cancer Res.,2012,72(10):2457
‑
2467)。
[0006]当处于GTP结合状态时，RAS家族蛋白是具有活性的，并且与包括CRAF和磷酸肌醇3
‑
激酶(PI3K)的效应蛋白接合以促进RAF/丝裂原或细胞外信号调节激酶(MEK/ERK)通路、PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)通路和RalGDS(Ral鸟嘌呤核苷酸解离刺激因子)通路(McCormick等人，J.Mol.Med.(Berl).,2016,94(3):253
‑
8；Rodriguez
‑
Viciana等人，Cancer Cell.2005,7(3):205
‑
6)。这些通路影响多样的细胞过程，诸如增殖、存活、代谢、运动性、血管生成、免疫和生长(Young等人，Adv.Cancer Res.,2009,102:1
‑
17；Rodriguez
‑
Viciana等人,Cancer Cell.2005,7(3):205
‑
6)。
[0007]尽管KRAS可用作针对许多癌症的优异药物靶点，但直接抑制致癌RAS已被证明具有挑战性。尽管进行了数十年的研究，但还没有直接靶向RAS的治疗剂获得临床批准。造成这种情况的主要原因是RAS表面上缺乏可被药物靶向的口袋。然而，近年来围绕RAS的研究重新兴起，这是由于越来越相信RAS可能能够用低分子量有机分子进行药物靶向。这种信念是由在RAS表面上发现两个口袋引发的，所述口袋可能潜在地顺应于小分子药物的发现。已经公开了与KRAS的开关I区域与II区域之间的浅口袋(本文称为“开关I/II口袋(SI/II
‑
P)”)结合的小分子(Sun Q等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2012,51(25):6140
‑
6143；Maurer T等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012,109(14):5299
‑
5304)。此外，还公开了与位于GDP
‑
KRAS
G12C
中开关II环上方的RAS上的第二口袋(本文称为“开关II口袋(SII
‑
P)”)结合的共价连接的小分子(Ostrem JM&Shokat KM Nat.Rev.Drug.Discov.,2016,15(11):771
‑
785)。
[0008]共价KRAS
G12C
抑制剂已经公开于现有技术文献WO 2014/152588、WO 2015/054572、WO 2016/049524、WO 2016/168540、WO 2017/15562、WO 2018/064510、WO 2018/068017、WO 2018/140513、WO 2018/140514、WO 2018/119183中。
[0009]本专利技术的目的是提供可用于预防和/或治疗以过度或异常细胞增殖为特征的疾病和/或病症的新化合物。
[0010]已经发现，本专利技术的化合物结合所有野生型RAS家族蛋白，此外它们结合突变RAS蛋白的活性和非活性形式(GTP和GDP结合形式)，特别地结合开关I/II口袋(SI/II
‑
P)，特别是GDP和GTP结合的KRAS。结合KRAS并且阻断与其效应蛋白的相互作用会减少下游信号传导(pERK和pAKT)并且抑制KRAS突变细胞中的异常细胞增殖。
[0011]靶向KRAS的GTP结合形式的本专利技术化合物与仅靶向GDP结合的KRAS的本领域其他化合物相比具有以下优点：首先，GTP
‑
KRAS是携带KRAS突变的癌细胞中存在的主要形式；其次，它负责激活下游效应物；第三，它参与前馈环路，通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物其中每个R1独立地选自卤素、C1‑3烷基和
‑
NH2n为0、1、2或3R
10
选自氢、卤素、C1‑3烷基和
‑
NH2R2和R3独立地选自氢、卤素、
‑
OH、
‑
C1‑4亚烷基
‑
R
q
、
‑
NR
w
R
q
、
‑
NHC(O)NR
w
R
q
、
‑
C(O)NR
w
R
q
、
‑
C(O)OR
q
、
‑
S(O)2NR
w
R
q
和
‑
NR
w
S(O)2R
q
或者R2和R3与它们附接的原子一起形成5
‑
6元杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的R
t
取代R
w
选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基和和
‑
NH2R
q
选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基和
‑
NH2R
t
选自C1‑4烷基、C3‑6环烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基和
‑
NH2R4为
‑
N(R
x
)
‑
或
‑
O
‑
R
x
选自氢、C1‑4烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基和
‑
C1‑5亚烷基
‑
O
‑
R
y1
R
y1
选自氢、C1‑4烷基和
‑
NH2R5选自氢、C1‑4烷基、
‑
OH、
‑
OC1‑4烷基和
‑
C1‑5亚烷基
‑
O
‑
R
y2
R
y2
选自氢、C1‑4烷基和
‑
NH2R6为氢或C1‑3烷基R7选自
‑
R
a
‑
Cy和
‑
R
a
‑
R
b
或者R6和R7与它们附接的氮一起形成5
‑
13元杂环基或5
‑
13元杂芳基，其中所述杂环基或杂芳基被一个或多个相同或不同的R
b
取代R
a
选自共价键、
‑
C1‑5亚烷基
‑
和
‑
C1‑3亚烷基
‑
R
c
‑
C1‑3亚烷基(NH)CH2‑
R
c
选自共价键、亚芳基、C5‑
14
‑
碳环烯、5
‑
13元杂亚芳基和5
‑
13元杂环烯Cy选自芳基、C5‑
14
‑
碳环基、5
‑
13元杂芳基和5
‑
13元杂环基；其中Cy被
‑
R
a1
‑
R
b
或
‑
R
a1
‑
Cy
’
取代并且Cy任选地进一步被一个或多个相同或不同的R
b
取代Cy
’
选自芳基、5
‑
9元杂芳基和...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：